CD47龙头们走上了一条歧路？

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图片来源 @视觉中国

文 | 医曜

在医疗产业欣欣向荣的 2020 年，CD47 靶点成为整个行业最热门的融资标的。

先是吉利德耗资 49 亿美元收购 CD47 先驱 Forty Seven，成功拿下核心管线 Magrolimab；而后天境生物又以 29 亿美元的总价将 CD47 单抗来佐利单抗的海外权益授权给艾伯维；辉瑞更是通过连续投资以 22.6 亿美元的价格收购了另一家 CD47 明星公司 Trillium。

随着吉利德、艾伯维、辉瑞三大巨头的入局，CD47 靶点迅速成为资本市场关注的焦点，CD47 就是下一个 PD-1 的论断甚嚣尘上。

创新药投资之所以难，是因为理想与现实之间总是存在巨大的鸿沟。就在所有人都认为 CD47 靶点将迅速爆发的时候，吉利德、艾伯维等 CD47 龙头却给了资本市场当头一棒——副作用大、数据未达预期、临床试验暂停等一系列负面事件频发。

纵观这些龙头们，全部将 CD47 靶点的研发方向聚焦在单抗或融合抗体之上，然而连续上演的研发失败似乎预示着，CD47 龙头们正走在一条错误的道路上。

CD47 靶点的惨案

CD47 是一种膜蛋白，广泛存在人类的多种细胞类型中。它能够与巨噬细胞表达的 SIRP α 相结合，从而释放出 " 别吃我 " 信号，进而阻止巨噬细胞对目标细胞的吞噬。然而，不少肿瘤细胞表明也会表达 CD47，在与 SIRP α 结合后，抑制巨噬细胞的吞噬，实现疯狂生长和扩散的目的。

不难看出，肿瘤细胞利用 CD47 逃避免疫系统的方式几乎与 PD-L1 如出一辙，都是通过释放 " 别吃我 " 信号实现免疫逃逸，只要抑制 CD47 的结合，就有望重新激活巨噬细胞对于肿瘤细胞的吞噬。再加上 CD47 同样表达于广泛的不同癌细胞中，因此它一度被认为会是下一个如 "PD-1" 一样的明星靶点。

图：各种免疫检查点

尤其在 K 药（Keytruda）成为爆款后，市场对于 CD47 抑制剂的期望更是达到前所未有的高度，吉利德、艾伯维、辉瑞三大巨头也正是在那时开始全面布局的。此外，ALX Oncology、Arch Oncology、天境生物等公司也均为管线进度居前的探索者。

图：CD47 竞争格局一览，来源：锦缎研究院

但让人遗憾的是，行业虽然对于 CD47 有着美好的憧憬，可过高的血液毒性还是严重影响了这一靶点的前景。CD47 除在各大肿瘤细胞表达外，同时也会在红细胞、白细胞中表达，这就很容易造成局巨噬细胞错误吞噬正常血细胞的情况，从而引发较为严重的副作用。

吉利德是 CD47 靶点当之无愧的龙头玩家，为了取得这一潜力靶点的领先身位，不惜耗资 49 亿美元收购 Forty Seven，目前其核心管线 Magrolimab 是全球临床进度最快的。

可在进入临床 3 期试验后，吉利德就开始举步维艰，甚至在 2022 年 1 月因不良事件而被 FDA 叫停临床。同年 8 月，天境生物的合作伙伴艾伯维就终止了 CD47 单抗来佐利单抗针对 MDS 和 AML（急性髓细胞白血病）的 I 期临床，尽管艾伯维表明终止临床非安全性问题，但已经足以表明艾伯维对于 CD47 靶点的悲观判断。

这种悲观情绪在 2023 年进一步发酵。先是 1 月份，临床居前的 Arch Oncology 公司宣布放弃 CD47 抗体的临床开发；而后在 7 月份，吉利德因疗效不佳而放弃了 MDS（骨髓增生异常综合征）适应症的临床 III 期临床；8 月另一家 CD47 先驱 ALX Oncology 公司同样选择暂停 CD47 的临床。

尽管 Magrolimab 还有仍有其他的在研适应症，但龙头玩家吉利德在 MDS 适应症的失败无疑严重挫败了行业对于 CD47 靶点的信心。Magrolimab 原本想通过在 IgG4 抗体上去除了 Fc 端 ADCC 效应来减轻毒性，但效果却并不好，且在疗效上也并未取得优势。

龙头们集体走上了歧路？

对于 CD47 靶点的研发，我们或许应该有更多的思考，也许目前的 CD47 巨头们从一开始就选择了一条错误的道路。

几乎所有人都将 CD47 看成是下一个 PD-1，但已经成药的免疫检查点除了 PD-1 外其实还有 CTLA-4。作为最早进入研发的免疫检查点，CTLA-4 也曾因不良反应问题而发展缓慢，从这一切面分析，CD47 反而可能与 CTLA-4 有更多的相似之处，都需要首先解决不良反应的问题。

纵观目前临床进度居前的管线，全部采用的是单一机制的单抗或融合蛋白技术路线，但面对如何在低不良率的情况下取得高疗效的课题，始终没有人能够给出答案。CD47 靶点想要成药，首先考虑的就应该是副作用问题。对于这一课题，吉利德、ALX Oncology、Arch Oncology 等公司已经进行了诸多尝试，但却只换来了连续的失败。

既然 CD47 的处境与 CTLA-4 极为相似，那么 CTLA-4 靶点的发展实则就值得行业参考借鉴。第一款 CTLA-4 抑制剂 Yervoy（Y 药）诞生于 2011 年，但直至 2022 年 10 月才出现第二款获批的 CTLA-4 抑制剂。究其原因在于，CTLA-4 抑制剂虽然在黑色素瘤适应症效果良好，但在其他适应症始终进展缓慢，较低的应答率和较高的副作用严重抑制了 CTLA-4 抑制剂的发展。

在 Y 药的核心适应症黑色素瘤上，默沙东的 K 药后来居上，以出色的头对头试验数据在 2015 年击败了 Y 药，从营收数据中也能够看出 Y 药曾在 2015 年和 2016 年出现连续营收下滑。失去单药竞争力后，BMS 开始转为将 Y 药当成一种辅助疗法，与自家 PD-1 抑制剂 O 药（Opdivo）联用的方式争夺市场，这也是后来 Y 药营收份额逐渐回升的主要原因。