今天小编分享的互联网经验：PROTAC式失落：路好选，意难平，欢迎阅读。
本文来自微信公众号：氨基观察，作者：郑晓
3 月 12 日，当华尔街的卖出指令像雪崩般涌向 Arvinas 时，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术二十余年的发展史，在这一刻出现了狰狞的裂缝：
这家承载着 " 颠覆小分子药物范式 " 使命的明星公司，在 ER 降解剂 Vepdegestrant 三期临床数据公布后，股价以 52.73% 的断崖式暴跌。
而 7 年前，由 PROTAC 概念的提出者 Craig M. Crews 教授创办的 Arvinas 登陆纳斯达克时，没人怀疑这将改写制药史。
Arvinas 诸多光环加身，尽管产品尚处于临床验证阶段，最高市值一度超过 50 亿美元，寻求 BD 合作的 MNC 更是络绎不绝……
然而，首次真正看到了 PROTAC 小分子药物广阔临床前景的 Arvinas，自己却没能兑现高预期。
在三期临床 VERITAC-2 中，ER PROTAC 分子 Vepdegestrant 在 ESR1 突变人群中达到主要终点，但在 ITT 人群的 mPFS 未能达到统计学显著改善，不及市场预期。随着临床数据的公布，Arvinas 跌落神坛。
VERITAC-2 结果出炉，Arvinas 多少有些壮志未酬之感。尽管意难平，但这却是颠覆式叙事必修的一课。
一、极高的期待
过去，市场对 Arvinas 抱有极高的期待。
这与技术相关。PROTAC 药物被视为彻底重塑小分子药物竞争格局的存在。
PROTAC 药物不需要与靶点蛋白长时间高度结合，就能抓住靶点蛋白并将其降解，这样一来，就解决了药物靶点不可成药的难题；由于致病靶点被裂解，自然也不会存在耐药性的问题。
也就是说，PROTAC 药物或许能够直击小分子药物的两大痛点。而 Arvinas，恰恰讲述了这一高预期。
其进展最快的分子之一 Vepdegestrant，可结合 E3 泛素连接酶和雌激素受体（ER），被视为乳腺癌治疗领網域的新希望。
目前，ER 阳性 /HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗金标准，是 SERD 药物。
传统的 SERD 会被动降解雌激素受体，而 Vepdegestrant 主动促进降解。这种机制可能带来更强的降解效力，使 Vepdegestrant 在 ESR1 野生型患者中获得更佳疗效。
Vepdegestrant 的预期，也在早期临床中得到了初步的验证。
根据临床Ⅰ期临床试验的中期结果，Vepdegestrant 在平均接受过 5 种前期疗法治疗的 ER 阳性，HER2 阴性乳腺癌患者中，能够显著降低患者肿瘤组织中的 ER 表达水平，平均将 ER 水平降低 62%，最多降低接近 90%。而且，Vepdestrant 对野生型 ER 和 ER 突变体均表现出降解效果。
当时，该临床数据公布后，Arvinas 的股价在一天之内大涨 95.06%。也正是这种高期待，让 Arvinas 走上巅峰，并彻底点燃了 PROTAC 赛道的预期。
只是，目前来看，Vepdegestrant 高开低走。
二、喜忧参半背后
最新发布的三期 VERITAC-2 研究结果，喜忧参半：
Vepdegestrant 治疗使得携带雌激素受体 1（ESR1）基因突变的患者的无进展生存期（PFS）改善 " 具有统计学意义和临床意义 "。
然而，在意向治疗人群（包括在试验中随机分配的所有患者）中，Vepdegestrant 并未引起 PFS 的显著改善。
这意味着，Vepdegestrant 并未实现此前全人群覆盖的雄心，也将就此错失一片广阔的市场。
根据 BMO Capital Markets 的分析师预测，在一线治疗环境中，多达 27% 的患者属于 ESR1 野生型肿瘤患者，而这部分患者正越来越多地使用后线治疗。目前来看，Vepdegestrant 很可能无法参与这一市场的争夺。
不过，Vepdegestrant 仍能够覆盖接近 70% 的患者群体。在管理层看来也是信心满满。Arvinas 首席执行官 John Houston 认为，PROTAC 降解剂的第一个三期数据读数代表了一项重大成就，Vepdegestrant 有可能为 ESR1 突变的转移性乳腺癌患者提供具有临床意义的结果。
辉瑞的肿瘤部门临时首席开发官 Megan O'Meara 也非常认同上述观点。但是，为什么资本市场却用脚投票呢？
核心原因在于，Vepdegestrant 不仅错失了差异化竞争的蓝海，还落入了同质化竞争的红海之中。
当前，第二代 SERD 药物研发如火如荼，波折虽多，但成功上岸者也已经开始出现。例如，Menarini 的 elacestrant 已经获批，非头对头情况下，获益似乎要比 Vepdegestrant 更出色。
对此，Evercore ISI 的分析师表示，VERITAC-2 临床数据的公布，" 可能足以支持 ESR1 突变患者的批准，但可能不会特别引人注目 "。
这自然会让其商业化前景，再次大打折扣。暴跌，也由此而来。
三、PROTAC 还需努力
对于 PROTAC 赛道来说，VERITAC-2 结果的出炉，也算是喜忧参半。
喜的是，VERITAC-2 的结果成功了一半，论证了 PROTAC 的成药性问题。从 2001 年 PROTAC 概念提出，到 2019 年进入临床试验，不过才 20 年时间。
在医学领網域，一项新技术仅用 20 年就成功上岸，已然非常迅速，因此，这也算是一个好消息。
忧的是，被视为全村希望的 VERITAC-2，并没有想象中那么惊艳。明星创始人、高预期的早期临床结果……一度给了市场很大的希望。
也正是 Vepdegestrant 的出现，让 PROTAC 技术吸引了更多药企的关注。
辉瑞、拜耳、诺华等海外大厂纷纷加码；国内药企同样不甘落后，恒瑞医药、百济神州、海思科、开拓药业、科伦药业等均布局 PROTAC 技术。
但就是这样的明星阵容，仍然不能带来超预期的结果。虽然 2 期研究数据已经显现端倪，但 3 期临床数据的公布，打破了市场最终的幻想，仍然让人意难平。
VERITAC-2 的结果，也给市场敲响了警钟，PROTAC 概念被验证的背后，还有许多问题等待着药企们去攻克。
