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2023 年 7 月 17 日，清华大学颉伟及宾夕法尼亚大学 Richard M. Schultz 共同通讯在Nature 在线发表题为 "OBOX regulates murine zygotic genome activation and early development" 的研究论文，该研究发现OBOX，一个类似 PRD 的同源盒结构網域 TF 家族 ( OBOX1-8 ) ，是小鼠 ZGA 的关键调节因子。缺乏母系转录的 Obox1/2/5/7 和合子表达的 Obox3/4 的小鼠出现 2-4 细胞阻滞，并伴有 ZGA 受损。母体和合子的 OBOX 冗余支持胚胎发育，因为 OBOX KO 缺陷可以通过恢复其中任何一个来挽救。
论文共同第一作者为嵇姝妍博士后，陈凤玲博士后，王嘉程博士，周子茗博士，王利娟研究助理、Qing Zhao, Zili Lin 以及美国科学研究所生殖与发育生物学实验室的 Paula Stein 博士。
染色质结合分析显示，敲除 Obox 优先影响 Obox 结合靶点。在机制上，OBOX 促进了 RNA Pol II 的 " 预配置（pre-configuration）"，因为 Pol II 从最初的 1 细胞结合靶点迁移到 ZGA 基因启动子和远端增强子。Obox 突变体的 Pol II 预配置受损伴随着 ZGA 缺陷和染色质可及性转变，以及 1 细胞 Pol II 靶点的异常激活。最后，OBOX 的异位表达激活了 mESCs 中的 ZGA 基因和 MERVL 重复序列。因此，这些数据表明 OBOX 调节小鼠 ZGA 和早期胚胎发生。
另外，2020 年 10 月 28 日，清华大学颉伟团队在Nature 在线发表题为 "The landscape of RNA Pol II binding reveals a stepwise transition during ZGA" 的研究论文，该研究揭示了小鼠早期胚胎中 RNA 聚合酶 II 通过 " 三步走 " 的模式参与实现基因组激活的过程。该发现不仅有助于我们进一步理解合子基因组激活（ZGA，zygotic genome activation）这一重要生物学事件的基本机制，也为早期胚胎发育相关疾病与辅助生殖相关研究提供了重要的理论基础。
ZGA 是受精后的第一个转录事件，在早期发育中驱动从母体到胚胎控制的转变。它经常发生在两个波：小 ZGA 和大 ZGA。在小鼠中，轻微的ZGA发生在细胞中期，此时只有少数基因被激活。数千个基因随后在晚期2细胞 ( L2C ) 胚胎中被激活。
Pol II 在 1 细胞 ( 1C ) 小鼠胚胎中启动广泛的染色质结合，包括许多非主要的 ZGA 靶标。然后，它经历重新定位到主要 ZGA 基因，或 " 预配置 "，在主要 ZGA 之前的早期 2 细胞 ( E2C ) 阶段检测到中间状态。然而，哪些序列特异性因素指导Pol II的预配置仍然未知。在果蝇中，ZELDA、GAF 和 CLAMP 被鉴定为 ZGA 的主转录因子 ( TFs ) 。NANOG、SOXB1 和 POU5F1 在斑马鱼中也有类似的作用。小鼠中的 DUX 和人类的 DUX4 激活了 ESCs 中 ZGA 基因的一个子集 ( 主要是次要的 ZGA 基因 ) 。然而，Dux基因敲除 ( KO ) 几乎不影响小鼠胚胎中的ZGA，大约一半的Dux KO小鼠存活到足月。NR5A2 被认为调节小鼠 ZGA 和发育超过 2C 阶段，尽管其确切作用仍在讨论中。最近，作者发现了 TPRXs 调节人类 ZGA 和早期发育。然而，这一发现仍然需要在遗传KO模型中进行测试，并且小鼠中的等效TFs是否在ZGA中发挥类似的作用仍然未知。
Obox 基因的定位与表达（图源自 Nature ）
该研究发现 OBOX 家族是小鼠 ZGA 的关键调节因子，部分原因是通过促进 Pol II" 预配置 " 和染色质优先在 CG-poor 启动子和增强子上打开。 OBOX 的缺失损害了小鼠着床前发育和 ZGA，并伴有 263 异位基因活化的 Pol II 1C 靶标。有趣的是，这些缺陷可以通过恢复母体的1/5/7或合子的OBOX3来修复，这表明OBOX成员之间存在冗余。作者推测这种冗余可能进化为一种故障安全机制，以确保ZGA的成功启动。个别OBOX成员是否执行特定功能还有待进一步研究。
值得注意的是，人类中有少数 PRD 样的 TFs 独立产生于与啮齿类动物中 Obox 基因相同的祖先基因 Crx，尽管它们与 Obox ( 13.4-28.7% ) 具有有限的蛋白质相似性。作者最近发现 PRD 样的成员 TPRXs 调节人类 ZGA 和早期发育。然而，由于人类胚胎无法进行分子表征，它们的功能尚不清楚。该研究令人信服地证明了PRD样的TFs在小鼠ZGA和KO遗传模型的早期发育中的重要作用，从而阐明了生命如何开始的基本问题背后的分子回路。这项工作也将为理解哺乳动物的ZGA和PRD铺平道路，就像其他物种的TFs一样。
论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2847-y
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06428-3
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