今天小編分享的教育經驗：8位共同一作！清華大學，最新Nature，歡迎閱讀。
2023 年 7 月 17 日，清華大學颉偉及賓夕法尼亞大學 Richard M. Schultz 共同通訊在Nature 在線發表題為 "OBOX regulates murine zygotic genome activation and early development" 的研究論文，該研究發現OBOX，一個類似 PRD 的同源盒結構網域 TF 家族 ( OBOX1-8 ) ，是小鼠 ZGA 的關鍵調節因子。缺乏母系轉錄的 Obox1/2/5/7 和合子表達的 Obox3/4 的小鼠出現 2-4 細胞阻滞，并伴有 ZGA 受損。母體和合子的 OBOX 冗餘支持胚胎發育，因為 OBOX KO 缺陷可以通過恢復其中任何一個來挽救。
論文共同第一作者為嵇姝妍博士後，陳鳳玲博士後，王嘉程博士，周子茗博士，王利娟研究助理、Qing Zhao, Zili Lin 以及美國科學研究所生殖與發育生物學實驗室的 Paula Stein 博士。
染色質結合分析顯示，敲除 Obox 優先影響 Obox 結合靶點。在機制上，OBOX 促進了 RNA Pol II 的 " 預配置（pre-configuration）"，因為 Pol II 從最初的 1 細胞結合靶點遷移到 ZGA 基因啟動子和遠端增強子。Obox 突變體的 Pol II 預配置受損伴随着 ZGA 缺陷和染色質可及性轉變，以及 1 細胞 Pol II 靶點的異常激活。最後，OBOX 的異位表達激活了 mESCs 中的 ZGA 基因和 MERVL 重復序列。因此，這些數據表明 OBOX 調節小鼠 ZGA 和早期胚胎發生。
另外，2020 年 10 月 28 日，清華大學颉偉團隊在Nature 在線發表題為 "The landscape of RNA Pol II binding reveals a stepwise transition during ZGA" 的研究論文，該研究揭示了小鼠早期胚胎中 RNA 聚合酶 II 通過 " 三步走 " 的模式參與實現基因組激活的過程。該發現不僅有助于我們進一步理解合子基因組激活（ZGA，zygotic genome activation）這一重要生物學事件的基本機制，也為早期胚胎發育相關疾病與輔助生殖相關研究提供了重要的理論基礎。
ZGA 是受精後的第一個轉錄事件，在早期發育中驅動從母體到胚胎控制的轉變。它經常發生在兩個波：小 ZGA 和大 ZGA。在小鼠中，輕微的ZGA發生在細胞中期，此時只有少數基因被激活。數千個基因随後在晚期2細胞 ( L2C ) 胚胎中被激活。
Pol II 在 1 細胞 ( 1C ) 小鼠胚胎中啟動廣泛的染色質結合，包括許多非主要的 ZGA 靶标。然後，它經歷重新定位到主要 ZGA 基因，或 " 預配置 "，在主要 ZGA 之前的早期 2 細胞 ( E2C ) 階段檢測到中間狀态。然而，哪些序列特異性因素指導Pol II的預配置仍然未知。在果蠅中，ZELDA、GAF 和 CLAMP 被鑑定為 ZGA 的主轉錄因子 ( TFs ) 。NANOG、SOXB1 和 POU5F1 在斑馬魚中也有類似的作用。小鼠中的 DUX 和人類的 DUX4 激活了 ESCs 中 ZGA 基因的一個子集 ( 主要是次要的 ZGA 基因 ) 。然而，Dux基因敲除 ( KO ) 幾乎不影響小鼠胚胎中的ZGA，大約一半的Dux KO小鼠存活到足月。NR5A2 被認為調節小鼠 ZGA 和發育超過 2C 階段，盡管其确切作用仍在讨論中。最近，作者發現了 TPRXs 調節人類 ZGA 和早期發育。然而，這一發現仍然需要在遺傳KO模型中進行測試，并且小鼠中的等效TFs是否在ZGA中發揮類似的作用仍然未知。
Obox 基因的定位與表達（圖源自 Nature ）
該研究發現 OBOX 家族是小鼠 ZGA 的關鍵調節因子，部分原因是通過促進 Pol II" 預配置 " 和染色質優先在 CG-poor 啟動子和增強子上打開。 OBOX 的缺失損害了小鼠着床前發育和 ZGA，并伴有 263 異位基因活化的 Pol II 1C 靶标。有趣的是，這些缺陷可以通過恢復母體的1/5/7或合子的OBOX3來修復，這表明OBOX成員之間存在冗餘。作者推測這種冗餘可能進化為一種故障安全機制，以确保ZGA的成功啟動。個别OBOX成員是否執行特定功能還有待進一步研究。
值得注意的是，人類中有少數 PRD 樣的 TFs 獨立產生于與齧齒類動物中 Obox 基因相同的祖先基因 Crx，盡管它們與 Obox ( 13.4-28.7% ) 具有有限的蛋白質相似性。作者最近發現 PRD 樣的成員 TPRXs 調節人類 ZGA 和早期發育。然而，由于人類胚胎無法進行分子表征，它們的功能尚不清楚。該研究令人信服地證明了PRD樣的TFs在小鼠ZGA和KO遺傳模型的早期發育中的重要作用，從而闡明了生命如何開始的基本問題背後的分子回路。這項工作也将為理解哺乳動物的ZGA和PRD鋪平道路，就像其他物種的TFs一樣。
論文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2847-y
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06428-3
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