今天小编分享的财经经验:卢洪洲:对“超级抗癌药”AOH1996乐观且谨慎,欢迎阅读。
财联社 8 月 3 日讯 近日,美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市(City of Hope)国家医疗中心发布公告称,该机构科学家开发出一种广谱抗癌靶向化疗药物 AOH1996,并在临床前研究中证实其安全性和有效性,且该药物已经在 2022 年 8 月启动 I 期临床试验阶段,来测试药物的安全性和推荐使用剂量等情况。
已知,PCNA 是 DNA 代谢的一个关键调控因子,在细胞周期调控、DNA 复制和损伤修复以及癌症发生发展中起到了重要作用 [ 1 ] 。PCNA 是一种分子量为 36KD 的蛋白质,为 DNA 聚合酶 δ 的辅助因子,与 DNA 合成关系密切。PCNA 通过与 p15 等蛋白质相互作用,可以促进 DNA 聚合酶与 DNA 模板结合,从而提高 DNA 合成的效率和精确性。PCNA 在增殖细胞中阶段性表达,可作为细胞增殖状态的一个标志,因此临床上通过检测 PCNA 的表达来监测肿瘤细胞的生长速度 [ 2 ] 。
AOH1996 研发人员前期发现,一个新型的肿瘤相关 PCNA 亚型 ( caPCNA ) 在肿瘤细胞和肿瘤组织普遍表达,但在正常组织细胞鲜少表达 [ 3 ] , AOH1996 则设计为特异靶向该亚型的一种小分子药物,从而选择性杀伤肿瘤细胞,而不影响正常组织细胞的生存。AOH1996 抗癌作用机理为增强 PCNA 与 RNA 聚合酶 II 最大亚基 RPB1 之间的相互作用,并将 PCNA 从转录活跃的染色质区網域解离,同时以转录依赖的方式诱导 DNA 双链断裂,导致肿瘤细胞凋亡 [ 4 ] 。研究者在 70 多个肿瘤細胞系和几种正常对照细胞上进行 AOH1996 的测试。结果显示,AOH1996 对肿瘤细胞具有明显的抗肿瘤效果,而对包括外周血单个核细胞(PBMC)、小气道上皮细胞(hSEAC)和神经嵴干细胞(7SM0032)在内的正常细胞的影响相对较小。这一研究发现为肿瘤治疗领網域带来了新的曙光,可能为患者提供更多治疗肿瘤的手段。
AOH1996 虽然特异靶向 caPCNA,但是肿瘤异质性的存在可能使得 caPCNA 在肿瘤的表达存在明显差异 [ 5 ] ,对于 caPCNA 低表达甚至不表达肿瘤细胞的抑制作用明显削弱。其次,肿瘤及肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)的复杂性给肿瘤治疗带来了巨大的挑战,除了肿瘤自身外的 TME 促癌和耐药作用亦不容忽视 [ 6 ] 。AOH1996 虽然在细胞模型和动物模型的临床前研究中证实其安全性和有效性,但是该药物是否能够在后续的 I/II/III 期临床试验达到预设研究终点,是否能够表现出优异的安全性和有效性,我们还需持谨慎态度,需要等临床试验数据发布再行判断。
作者介绍:卢洪洲,主任医师、二级教授;内科学、公共卫生管理与护理学博士生导师;深圳市第三人民医院党委副书记、院长;国家感染性疾病临床研究中心主任;美国微生物科学院院士、深圳市首届疫情防控公共卫生专家组组长;教育部长江学者、国家百千万人才工程、" 有突出贡献中青年专家 "、享受国务院特殊津贴。《智能检验医学 ( 英文 ) 》 ( 《iLABMED》 ) 主编;入选美国斯坦福大学 2021、 2022 年全球前 2%顶尖科学家榜单及《终身科学影响力排行榜》。
(深圳市第三人民医院廖启彬对此文亦有贡献)
(编辑 曹婧晨)
参考文献
[ 1 ] Hardebeck S, Schreiber S, Adick A, Langer K, Jose J. A FRET-Based Assay for the Identification of PCNA Inhibitors [ J ] . Int J Mol Sci. 2023,24 ( 14 ) :11858.
[ 2 ] Lv Q, Zhang J, Yi Y, Huang Y, Wang Y, Wang Y, Zhang W. Proliferating Cell Nuclear Antigen Has an Association with Prognosis and Risks Factors of Cancer Patients: a Systematic Review [ J ] . Mol Neurobiol. 2016,53 ( 9 ) :6209-6217.
[ 3 ] Malkas LH, Herbert BS, Abdel-Aziz W, Dobrolecki LE, Liu Y, Agarwal B, Hoelz D, Badve S, Schnaper L, Arnold RJ, Mechref Y, Novotny MV, Loehrer P, Goulet RJ, Hickey RJ. A cancer-associated PCNA expressed in breast cancer has implications as a potential biomarker [ J ] . Proc Natl Acad Sci U S A. 2006,103 ( 51 ) :19472-7.
[ 4 ] L Gu, Min Li, Caroline Li, P Haratipour, R Lingeman, J Jossart, M Gutova, L Flores, C Hyde, N Kenji ć , H Li, V Chung, H Li, B Lomenick, D Von Hoff, T Synold, K Aboody, Y Liu, D Horne, R Hickey, J Perry, L Malkas. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy [ J ] . Cell Chem Biol. 2023.
[ 5 ] Vitale I, Shema E, Loi S, Galluzzi L. Intratumoral heterogeneity in cancer progression and response to immunotherapy [ J ] . Nat Med. 2021,27 ( 2 ) :212-224.
[ 6 ] Sahai E, Astsaturov I, Cukierman E, DeNardo DG, Egeblad M, Evans RM, Fearon D, Greten FR, Hingorani SR, Hunter T, Hynes RO, Jain RK, Janowitz T, Jorgensen C, Kimmelman AC, Kolonin MG, Maki RG, Powers RS, Pur é E, Ramirez DC, Scherz-Shouval R, Sherman MH, Stewart S, Tlsty TD, Tuveson DA, Watt FM, Weaver V, Weeraratna AT, Werb Z. A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts [ J ] . Nat Rev Cancer. 2020,20 ( 3 ) :174-186.