今天小編分享的财經經驗：盧洪洲：對“超級抗癌藥”AOH1996樂觀且謹慎，歡迎閱讀。
财聯社 8 月 3 日訊 近日，美國頂級癌症治療和研究機構希望城市（City of Hope）國家醫療中心發布公告稱，該機構科學家開發出一種廣譜抗癌靶向化療藥物 AOH1996，并在臨床前研究中證實其安全性和有效性，且該藥物已經在 2022 年 8 月啟動 I 期臨床試驗階段，來測試藥物的安全性和推薦使用劑量等情況。
已知，PCNA 是 DNA 代謝的一個關鍵調控因子，在細胞周期調控、DNA 復制和損傷修復以及癌症發生發展中起到了重要作用 [ 1 ] 。PCNA 是一種分子量為 36KD 的蛋白質，為 DNA 聚合酶 δ 的輔助因子，與 DNA 合成關系密切。PCNA 通過與 p15 等蛋白質相互作用，可以促進 DNA 聚合酶與 DNA 模板結合，從而提高 DNA 合成的效率和精确性。PCNA 在增殖細胞中階段性表達，可作為細胞增殖狀态的一個标志，因此臨床上通過檢測 PCNA 的表達來監測腫瘤細胞的生長速度 [ 2 ] 。
AOH1996 研發人員前期發現，一個新型的腫瘤相關 PCNA 亞型 ( caPCNA ) 在腫瘤細胞和腫瘤組織普遍表達，但在正常組織細胞鮮少表達 [ 3 ] , AOH1996 則設計為特異靶向該亞型的一種小分子藥物，從而選擇性殺傷腫瘤細胞，而不影響正常組織細胞的生存。AOH1996 抗癌作用機理為增強 PCNA 與 RNA 聚合酶 II 最大亞基 RPB1 之間的相互作用，并将 PCNA 從轉錄活躍的染色質區網域解離，同時以轉錄依賴的方式誘導 DNA 雙鏈斷裂，導致腫瘤細胞凋亡 [ 4 ] 。研究者在 70 多個腫瘤細胞系和幾種正常對照細胞上進行 AOH1996 的測試。結果顯示，AOH1996 對腫瘤細胞具有明顯的抗腫瘤效果，而對包括外周血單個核細胞（PBMC）、小氣道上皮細胞（hSEAC）和神經嵴幹細胞（7SM0032）在内的正常細胞的影響相對較小。這一研究發現為腫瘤治療領網域帶來了新的曙光，可能為患者提供更多治療腫瘤的手段。
AOH1996 雖然特異靶向 caPCNA，但是腫瘤異質性的存在可能使得 caPCNA 在腫瘤的表達存在明顯差異 [ 5 ] ，對于 caPCNA 低表達甚至不表達腫瘤細胞的抑制作用明顯削弱。其次，腫瘤及腫瘤微環境（Tumor microenvironment，TME）的復雜性給腫瘤治療帶來了巨大的挑戰，除了腫瘤自身外的 TME 促癌和耐藥作用亦不容忽視 [ 6 ] 。AOH1996 雖然在細胞模型和動物模型的臨床前研究中證實其安全性和有效性，但是該藥物是否能夠在後續的 I/II/III 期臨床試驗達到預設研究終點，是否能夠表現出優異的安全性和有效性，我們還需持謹慎态度，需要等臨床試驗數據發布再行判斷。
作者介紹：盧洪洲，主任醫師、二級教授；内科學、公共衛生管理與護理學博士生導師；深圳市第三人民醫院黨委副書記、院長；國家感染性疾病臨床研究中心主任；美國微生物科學院院士、深圳市首屆疫情防控公共衛生專家組組長；教育部長江學者、國家百千萬人才工程、" 有突出貢獻中青年專家 "、享受國務院特殊津貼。《智能檢驗醫學 ( 英文 ) 》 ( 《iLABMED》 ) 主編；入選美國斯坦福大學 2021、 2022 年全球前 2％頂尖科學家榜單及《終身科學影響力排行榜》。
（深圳市第三人民醫院廖啟彬對此文亦有貢獻）
（編輯 曹婧晨）
參考文獻
[ 1 ] Hardebeck S, Schreiber S, Adick A, Langer K, Jose J. A FRET-Based Assay for the Identification of PCNA Inhibitors [ J ] . Int J Mol Sci. 2023,24 ( 14 ) :11858.
[ 2 ] Lv Q, Zhang J, Yi Y, Huang Y, Wang Y, Wang Y, Zhang W. Proliferating Cell Nuclear Antigen Has an Association with Prognosis and Risks Factors of Cancer Patients: a Systematic Review [ J ] . Mol Neurobiol. 2016,53 ( 9 ) :6209-6217.
[ 3 ] Malkas LH, Herbert BS, Abdel-Aziz W, Dobrolecki LE, Liu Y, Agarwal B, Hoelz D, Badve S, Schnaper L, Arnold RJ, Mechref Y, Novotny MV, Loehrer P, Goulet RJ, Hickey RJ. A cancer-associated PCNA expressed in breast cancer has implications as a potential biomarker [ J ] . Proc Natl Acad Sci U S A. 2006,103 ( 51 ) :19472-7.
[ 4 ] L Gu, Min Li, Caroline Li, P Haratipour, R Lingeman, J Jossart, M Gutova, L Flores, C Hyde, N Kenji ć , H Li, V Chung, H Li, B Lomenick, D Von Hoff, T Synold, K Aboody, Y Liu, D Horne, R Hickey, J Perry, L Malkas. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy [ J ] . Cell Chem Biol. 2023.
[ 5 ] Vitale I, Shema E, Loi S, Galluzzi L. Intratumoral heterogeneity in cancer progression and response to immunotherapy [ J ] . Nat Med. 2021,27 ( 2 ) :212-224.
[ 6 ] Sahai E, Astsaturov I, Cukierman E, DeNardo DG, Egeblad M, Evans RM, Fearon D, Greten FR, Hingorani SR, Hunter T, Hynes RO, Jain RK, Janowitz T, Jorgensen C, Kimmelman AC, Kolonin MG, Maki RG, Powers RS, Pur é E, Ramirez DC, Scherz-Shouval R, Sherman MH, Stewart S, Tlsty TD, Tuveson DA, Watt FM, Weaver V, Weeraratna AT, Werb Z. A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts [ J ] . Nat Rev Cancer. 2020,20 ( 3 ) :174-186.
