今天小编分享的科技经验：对话诺奖得主：那位拯救了数亿生命的“mRNA疯女人”，欢迎阅读。
文 | 硅谷101
如果没有她，人类的历史可能会被改写。如果没有她，新冠疫情或许不会那么快结束。
作为诺奖得主，明明很早之前就研制出了mRNA疗法，且论文早就发表，但无人关注，她的信仰被轻视、她的建议不被听取，前半生受打压、威胁与冷落、三次被解雇和四十年的冷板凳，甚至被称为"mRNA疯女人"，她就是卡塔琳·卡里科 Katalin Kariko。
2023年10月2日，诺贝尔生理学或医学奖被授予给了她和她的研究伙伴Drew Weissman，来表彰他们在信使核糖核酸（mRNA）研究上的突破性发现，而正是他们的科研成果，使得mRNA技术在新冠疫情期间被快速应用在疫苗上，在全球人类健康面临威胁时，起到了关键作用。
这份荣耀的背后，也是她的几十年的坚持，忍耐，对科学的热爱和倔强，甚至可以称得上是"固执"，让Katalin Kariko的毕生心血能在她的晚年终于被世界所认可。
在去年10月Katalin获得诺奖之后，我们硅谷101向她发去了访问邀约，而在半年的等待之后，我们终于成为首家对话她的中文频道。
这期文章，我们将通过和Katalin的对话，以及她的自传，《Breaking Through：My Life in Science》，来走进这位拯救了数亿生命的女性科学家的人生，来看看mRNA这项重要的技术是怎么被研发出来的，以及这位执着的女科学家在几十年的研发过程中，经历着如何的人生。
陈茜：
Katalin你好，首先，我想感谢你抽出时间来接受采访，你说到你一直很忙，甚至压力很大，自2023年获得诺贝尔奖后，你能谈一下最近正在做什么吗？
Katalin:
通常当一个人获得诺贝尔奖时，他们接下来的人生都可以进行"胜利巡演"，因为你会很多的活动和访谈邀请，我一天甚至可以全世界跑三、四个地方。
但我目前不想再满世界跑了，在过去的三年里，我跑了太多地方了，现在，我想专注于更好地理解一些疾病，特别是那些我之前已经有了点头绪的疾病研究，如果我搞清楚了致病原因，就可以去制作解决方案，周末我有时间的时候就会投入研究，当我潜心钻研的时候，我就不想跟任何人讲话，我只想阅读和思考，尝试得出某些结论，有太多患有致命疾病的人们正生活在绝望中，对于很多疾病我们还没有解决方案，所以我希望去潜心研究，等有了新突破，我届时会出来告诉大家。
Katalin在获得诺奖之后，无数的媒体采访和活动邀约蜂拥而至，但她拒绝了多数的邀请，只想继续回到她的研究生活中，像过去几十年一样，专注在阅读、思考和科研上。
她告诉我，现在已经有了新的研究方向，只是目前还在保密阶段。也许，获得诺奖之后，她做科研的经费和待遇将和以往大不相同，但在过去几十年，她对mRNA的研究，可以说是一路坎坷。
在访问她之前，我读完了Katalin的自传。这本自传写得非常精彩，我们就跟着她讲述的故事，先回到她在匈牙利的童年时期，那个身为屠夫的父亲，有着各种植物的故乡花园，虽然清贫却充满爱的童年。
01 屠夫的女儿以及化学启蒙
Katalin在1955年出生于匈牙利的小镇小新萨拉什，她的童年在二战之后，父亲是一名屠夫，母亲是一位簿记员，她在一个没有自来水，没有冰箱，也没有电视的小房子里和姐姐一起长大。
在她的自传中，虽然从小家境并不富裕，但字里行间，全是她对父亲工作的自豪感：就算是屠夫的工作，父亲也专注、专业、试图给顾客提供最好的品质。而Katalin从小耳濡目染，看着父亲熟练地用刀工穿梭在猪牛等动物的器官之间，让她对生物体的构造非常着迷与好奇。同时，她和姐姐从小就帮家里做各种家务，从用动物脂肪制作肥皂，到抓害虫来喂鸡，到收集捶打钉子和父亲一起加固房屋，正是这样在大自然下长大，让她的动手能力极强，而对身边动植物生态的了解，让Katalin不但在智力和兴趣上，开始对科学感兴趣，也提升了她的基础技能，为日后成为科学家打下基础。
她在书中写到："工作和娱乐可以相互渗透，成为一体，直到感觉它们的区别毫无意义。" (That work and play can bleed into each other, become one and the same, until the very idea of their distinction feels meaningless.)
Katalin对我说，她父亲是一位幽默又坚韧的人，即使在战后的动荡时期，也坚持着对家的责任以及给予妻女无尽的爱。
这样乐观的性格很大可能对Katalin有潜移默化影响的，让她成为一个同样快乐、勤奋、坚韧、对自己的工作又无比骄傲的人。而也许这样的性格特点，才能伴随她走过几十年默默无闻、不断被贬值被打压的岁月。
她也在书中说，从父亲身上，她学到，Intelligence（智慧）和education（教育）并不划等号。
陈茜：
你似乎一直都有很强的自驱力，你努力工作，确保自己是最优秀的，不断前行 保持专注，我很好奇，你的自驱力是与生俱来的，还是后来从周围环境中获得的，比如从你的父母身上学到的？
Katalin：
我认为看到我们的父母努力工作，对我们一定有所影响，我想你也曾经观察过你的父母，试图模仿他们 你会感激他们为你的付出，因此希望自己能变得更好。我的父母只上过小学，我姐姐比我大三岁，获得了经济学博士学位，所以你看，我们上了高中、上了大学，那已经远远超出了我们的父母接受到的教育，因为他们没有上学的机会，他们在工作上非常努力。除了日常工作之外，设定一些目标并努力去实现是很重要的事，完成任务、交付成果，这过程本身就是一种胜利。
Katalin的生长环境让周围一切都可以成为她的科学启蒙，她在采访中以及在书中都写到，她并不是天才型选手，她有的，只是从小就比常人更多的努力，日复一日的刻苦和有一丢丢"固执"的脾气和性格。
在书中，Katalin说，她见过太多有天赋的聪明人了，他们有着过目不忘的记忆力，这种天赋会让学习非常轻松，而她并不是。她有的只是去"练习作为一名好学生"，然后花时间继续练习，投入更多的时间，更集中精力，然后不断重复练习。
然后她发现，这种方法对她来说真的行之有效，正是这样不断的重复努力，成了她之后几十年工作的习惯，而"hard working"这种多年如一日的执行力一直贯穿整本书，也贯穿她的人生。
Katalin从小对生物的着迷，加上勤奋和努力，在她14岁那年就拿下了匈牙利的全国生物竞赛第三名。之后初中，高中一直保持着这样的优异成绩，考入了匈牙利塞格德大学。
在Katalin上大学的那段时期，基因学开始在学界迅速发展，进展非常之快。在她大学的最后一年，有一天，一名教授刚在跟同学们教课说DNA和mRNA的关系如何如何，结果短短一周之后，科学家们就推翻了这个观点，这说明当时基因学的进展之迅速。而Katalin也很快，就会投入她的整个人生到mRNA的研究中。
02 第一次挫败：BRC时期-初试RNA制药
1978年，Katalin Karikó在匈牙利塞格德大学获得生物学学士学位，又在4年后的1982年，获得生物化学博士学位。之后，她进入匈牙利生物研究中心（BRC）生物化学研究所，继续进行博士后研究。在那时，她接触到了RNA的前沿研究，而当时BRC也从一家匈牙利制药公司Reanal Pharmaceuticals拿到了资金，他们雄心壮志地想将RNA制成药物。
这里我们先简单讲讲DNA，RNA，mRNA这几个词的区别。
DNA：就像是一个生物体的一本书，里面存储着所有关于这个生物是如何运作的信息。它拥有双螺旋结构，携带着遗传的秘密。
RNA：RNA是细胞内的另一种分子类型的统称，其中包括mRNA、tRNA、rRNA，每种RNA都有其独特的作用。相比RNA，RNA的核糖-磷酸骨架中。多含一个氧原子，并且其四个碱基中，也有一个与DNA不一样。
这两者一个很重要的区别是：DNA"是个i人"、有点社交恐惧，主要在我们的细胞核内闭门不出，主要活动就是保护它编码的信息，偶尔也会进行自我复制。但RNA"是个e人"、社交达人，不像DNA一样坐在细胞核里负责管理信息，它主要在细胞核外开展工作、产出蛋白质等等实际的产品。
mRNA（信使RNA）：是RNA的一种，它的工作就像是一个快递员。它会根据DNA部分基因的密码子，复制得到对应的反密码子，随后这段mRNA会被送到特定的细胞"工厂"，在"工厂"那里，mRNA会指导携带了氨基酸的tRNA，生成正确的氨基酸序列，进行而制造出酶等蛋白质，来进一步构建细胞、修复损伤、抵抗疾病等等。简单来说，mRNA是携带DNA信息，指导合成蛋白质的信使。
这三个区别搞清楚了，先剧透一下，在此后的很多年，DNA疗法和RNA（mRNA）疗法的两派打架很多年，其实很长一段时间都是DNA派占据上风，导致主张mRNA的Katalin坐冷板凳几十年。我们先来说说Katalin在80年代的BRC想干啥。
70年代后期，一名叫做Ian Kerr的伦敦研究员发现一种特殊的分子简称2-5A。当我们的细胞识别病毒RNA入侵我们身体的时候，会启动一个系统来产生极短的RNA分子，这个RNA分子就是2-5A，它可以和另外一种被称为RNase L的酶结合，来降解病毒RNA，干扰病毒的作用。
所以，在80年代，Katalin所在的匈牙利生物研究中心（BRC），想将2-5A这样的RNA在实验室中生成出来，能直接做成药物进入人类细胞，这将大大增强人类抵抗病毒的能力。
从那个时候开始，Katalin就迷上了RNA的研究，并负责组建了实验室一头扎进去开始研究。但是，研究的道路并不顺利，因为RNA太不稳定了，它在体外环境中极易降解，更别说递送进细胞的复杂性，还有人类的免疫系统等等难题。
那么既然RNA研究如此困难，为什么Katalin还愿意投身于此呢？
Katalin:
你得知道，我并不是一个早早发现了（mRNA潜质）的天才，在大學生阶段，当然不是，这个实验项目是我唯一能找到工作的地方。
有一天我见到了领导那个脂质团队的人，他说他有一个职位空缺，而我正在寻找一个博士院校，我说没问题，事情就是这么简单。
我并不是一个预言家，我只是试图将每个来到面前的难题解决并努力做到最好，于是我开始在那里工作。
当时 已经有78种RNA通过化学酶法，合成了具有抗病毒作用的较短RNA分子，我在（匈牙利BRC）主导建立了（RNA）抗病毒筛查实验室，我学习了关于病毒的所有知识，并做了所有这些工作。
在Katalin Karikó博士毕业之后的三年后，1985年，Reanal Pharmaceuticals看不到RNA制药很快能研制成功的希望，从而撤回了资金。Katalin失业了。
这时，Katalin父亲刚去世一年，她的女儿Susan还很小，她急需一份工作。当时对RNA感兴趣的实验室不多：一个在伦敦，就是刚才我们说到的发现2-5A RNA的Ian Kerr，一个在马德里，一个在法国。但这些实验室都对她提出了一个要求：必须要自己搞定研究经费。而这对当时的Katalin来说，根本不可能。
终于有一天，在将女儿哄睡之后，Katalin对丈夫说，我们需要谈谈。她深吸了一口气之后告诉对方：我想，我们必须要去美国。
03 第二次挫败：体制内的局外人
接受Katalin的实验室是美国费城Temple大学的Robert Suhadolnik博士。当时， Suhadolnik博士的实验室正需要合成2-5A的虫草素，而Katalin之前在2-5A分子上的研究让她成为了合适的人选。
这就样，Katalin拖家带口，来到了美国费城。而有意思的是，匈牙利当年的外汇管制不允许公民带超过50美元的现金出国，Katalin把车卖了，把大概1200美元的现金缝在她女儿的泰迪熊里面，就这样让她女儿抱着全部身家，拖家带口的到了费城。
然而，Suhadolnik博士的实验室却成了她很长一段时间的噩梦。
Robert Suhadolnik博士的情绪非常的不稳定，书里面用了"explosive"这个词来描述他，会经常朝实验室的同事吼叫，会摔门，他的暴脾气让整个实验室都沉浸在恐惧和不安中。
而当1988年的夏天，Katalin准备接受来自Johns Hopkins大学的另一个实验室的工作offer时，Robert Suhadolnik博士的怒愤爆发了。
除了当面大声咒骂和言语攻击之外，Suhadolnik采取了非常极端的一步：Katalin是拿着工作签证来美国的，作为现任雇主，Suhadolnik威胁到，他有权利让移民局将她遣返回匈牙利。
当Katalin浑身发抖地想打电话给她先生时，Suhadolnik拒绝让她用实验室电话，将她赶了出去。
而决绝的Suhadolnik落实了他的威胁：他给Johns Hopkins大学打了电话，导致Katalin的新工作offer被取消；他致电了美国移民局，Katalin很快收到了美国移民局关于违反签证法的问询；他甚至自掏腰包将Katalin的名字从已经通过同行评审和编辑修改的、到了gallery stage的论文中抹去。
Katalin似乎被逼到了绝路。
在读这本自传的时候，Katalin Karikó的性格从行文中，表露得特别明显，就是：刚。Katalin是一个很刚的人，她也自嘲说，自己很固执很倔强。至始至终，她受到过很多威胁，但以她的性格，你越威胁，她越不会妥协，并继续找到剩下的可能性，并且全力以赴地争取。
比如，在她高中申请大学的时期，有一位男性俄语老师，因为Katalin提前干完了农活坐在地上休息，他命令Katalin立刻站起来继续干活，Katalin认为不公平并拒绝了他的指令。这位男老师感到自己的威严受损，想联合其他老师给Katalin惩罚，并在过道上再次拦住她，威胁会给她申请的大学打招呼，她将不会收到录取信。但是，Katalin毫不理会，扭头离开。
多年之后，Katalin还记得给这名老师取的外号，叫"苦先生"Mr.Bitter。
她在书中写到，这种"反抗"的原因："称之为年轻，称之为过度自信， 称之为天真或固执，抑或是只是简单的愚蠢。
书读到这里的时候，我忍不住嘴角上扬：这种"反抗"太迷人、太有魅力了。也许因为我也有比较类似的性格，所以很能共情。但人生中，谁都会遇到这么几个Mr.Bitter。对于Katalin来说，高中的那位俄语老师是，Temple大学的Robert Suhadolnik博士也是。但Katalin的方法是，她数次提到她在很小的时候就度过的一本书《The stress of Life》，我也买来在看，里面教导她：不要去责怪，专注于你能控制的事情，将恶性的压力转化为良好的行动力。所以她多年来，每次遇到不同的Mr.Bitter时，也都是这样做的。
这些年来，你是否会经常想起"苦先生"，以及其他给你带来艰难境地的人？
不会，被大学录取后，我见过"苦先生"，但也没发生什么事，我认为不该对任何人怀有怨恨，那只会毒害自己。
被大学录取后，我没去找他，高中毕业五周年聚会时，我也没想着告诉他："你瞧，我上了大学" "你没有阻止我"，仔细想想，这就是所谓获奖感言的意义，我感谢那些试图让我不好过的人，因为他们使我更努力地工作，如果"苦先生"在我18岁时告诉我，他会确保我考上大学，那个夏天我就会无所事事，因为无须努力了，但他说，他会确保我不被录取，所以我不得不做到最好，他激励了我更加努力工作，所以我感谢他。
你必须练习这种心态，当你被解雇时，你不可能立刻为有了找到新工作的机会而感到开心。你会忍不住反复思考自己的处境，但不应该浪费时间为自己感到难过，去想你还有那么多同事，去想为什么是你，而不是能力比你差的同事被开除，这种想法会耗尽你所有的能量，你必须立即告诉自己：这件事已经过去了。
然后，你应该专注于自己能做的事，我在匈牙利（BRC）被解雇时很不开心，当（宾大）强行夺走我的实验室时，我非常愤怒。但没发生这些事，也许BioNTech Pfizer疫苗就不会被发明，在我58岁被解雇的时候，我去了德国，我完全可以退休在家，但我认为我仍然能做一些事情，去下一个地方，归根结底，这是你自己的决定，所以当别人说你不够好，你要相信自己，一定能找到新工作，这是你的决定，所以你需要将能量和精力放在下一份工作上。
所以，Katalin遵循着她的方法，冷静寻找解决办法：
1.不需要前老板推荐信
2.了解Suhadolnik的为人并理解为什么Katalin跟他关系破裂
3.需要Katalin研究技术的实验室。
她开始打电话，介绍自己、解释。终于，她找到了一份博士后的工作，但唯一的缺陷是：Katalin的家在费城，而新工作在两百多公里外的Bethesda市。
每周一早，Katalin凌晨三点起床，开三个小时的车，带上一包食物，这个袋子里面装着够她吃五天的西兰花和香肠，一代面包和半加仑的牛奶，每周如此。
7点到达办公室，把食物放在办公室的冰箱，然后投入工作。她随身带着睡袋，有时睡同事的客厅，有时直接睡在实验室里。她没有任何的娱乐活动，工作一结束就去图书馆看书看报纸看论文，然后在周五下午，迎着堵车的高峰，回到费城的家，和期盼已久的丈夫、女儿一起过周末。
在无数次来回往返的途中，Katalin最喜欢听的歌是一首匈牙利歌手Zoran唱的歌，歌名叫"钻石与黄金"（Zorán - Gyémánt és arany）。里面的歌词很美，翻译过来它这样写到：
有如此多你渴望得到的东西，
在目标遥不可及时，
痛苦随之而来，
或许就在达成目标之际，
你感觉力不从心，
但你仍旧前行。
…..
因为钻石与黄金的光芒万丈，
但那光芒唯有奋斗才能属于你，
好吧，继续吧，从那里开始，
那光辉将抚慰每一个艰难时刻。
Katalin没有停止过寻找新的机会，终于，她接到了位于美国费城的宾夕法尼亚大学的一个实验室的工作offer。终于，她的人生要开启新的篇章了，终于，她可以和丈夫和女儿每天都在同一个城市了。但这时候的她可能并不知道，接下来几十年等待她的，依然是冷板凳，经费的压力，不被重视的待遇，以及辗转数个部门和合作伙伴漫长研究生涯。
04 进入宾大与mRNA路线制定
Katalin到宾大之后，首先在Elliot Barnathan博士的课题组实验室中工作。Elliot博士当时对一种被称为"尿激酶"的纤溶酶原激活剂非常感兴趣，他非常期待，如果能识别并分离尿激酶受体的基因序列，人们就可以在手术后，将这些受体递送到手术部位的组织。
尿激酶（Urokinase）具有促进血液中纤维蛋白溶解的功能，而纤维蛋白是血液凝固的关键成分，所以尿激酶通过分解这种蛋白，帮助溶解血栓，以恢复正常的血流并减少组织损伤。
但是，Elliot Barnathan教授并没有分子生物学的经验，所以他需要Katalin。最开始，Elliot计划用DNA技术来实现，但Katalin这时候提议说，为什么不试试用mRNA呢？
在这个时候，mRNA技术已经得到了显著的发展。到1989年，mRNA输送载体，比如说Lipofectin（脂质体转染剂）这种能把遗传物质高效送入细胞内的实验室工具已经有了，科学家们可以制造编码任何想要的生物活性蛋白质的mRNA，同时，1989年被《科学》杂志评为"年度分子"的Taq DNA 聚合酶，使得科学家们拥有被称为PCR（聚合酶链式反应）的新技术，可以无限复制遗传物质。
简单来说，这些技术的更新已经到位，Katalin认为，是时候，搞点事情了。
但说实话，当时在业界mRNA依然非常"臭名昭著"，我们在前面提到过，包括mRNA在内的RNA分子非常不稳定，所以很多科学家对其敬而远之。但在Katalin看来，mRNA技术的实现可以被类比为载人航天。这其中面临着无数的挑战：缺氧、重力改变、返回时航天器着火风险，每一个环节都很难，但每一个挑战都有一个单独的解决方案。
mRNA 的挑战也是如此：这些挑战可能令人畏惧，但它们并不是永远无法实现的。Katalin说，我们可以去识别每一个挑战，然后开始寻找解决方案，一次解决一个，总有一天，会有突破。
她在书中，将这种思维模式称之为"Just one more thing"。
很多人肯定想到乔布斯发布会说的那句Just one more thing，但Katalin的这句话对于科学家们来说是有着不同的意义。
做实验是一件很枯燥的事情，但在每天的重复当中，你一定会变得更好：再提出一个问题，再做一次实验，再去阅读寻找新的灵感，再去一遍一遍的重复：Just one more thing。
你在自传中提到，你总是会把窗户开着，尤其是当你犯困时，冷风吹进来能让你保持清醒，你现在开着窗户吗？
其实我现在没开窗，但你可以看到我窗外的景色，在晚上，即使外面下雪，我也习惯开着窗，我其实睡得也并不多。
科学是一项耐力比赛，是长跑而不是短跑，我们每天只有有限的时间，需要吸收那么多不同领網域的知识，那么多已经完成的实验，虽然我们不必亲自做这些实验，但阅读、理解和提出最佳解决方案也需要时间，正如我在书中描述的，每次我们做实验，试图回答一个问题，我们会得到更多问题，而不是答案，这就是为什么我们要做研究员。
因为我们需要反复检索，而不仅仅是搜索者。
但是，就当Katalin开始埋头钻研mRNA技术的时候，老问题又找上了她：经费。
05 第三次挫败：经费困境与降职
当Katalin进入宾大的时候，宾大医学院正在进行一次较大的领导层更换。新的院长叫Bill Kelley，他来之后，宾大开始投入大量资源研发基因治疗科技，主推DNA疗法。这使得，整个医学院的领导层并不重视Katalin坚持的mRNA路线。
Katalin说她自己更加倾向mRNA的原因是，她承认DNA的稳定性使它比mRNA更容易使用，但DNA基因疗法涉及到改变一个人的基因组，而这种变化是持久的：当被操纵的细胞分裂时，用于治疗而加入的基因组，也会随之复制并传递到新细胞，周而复始。即使在康复后，细胞依然会不断生产用于治疗的蛋白质。而相比之下，mRNA疗法却不会对细胞产生持久的改变。
她意识到，mRNA是一种非常有效率的疗法，由于mRNA 会被身体快速分解，所以mRNA疗法可以产生的显著效果也是暂时的， 理论上人们可以将正确的蛋白质通过mRNA传递到正确的位置，而根本不需要将DNA移入细胞核。
Katalin试图让宾大对DNA和mRNA疗法都保持开放态度，但可惜，宾大医学院新院长Bill Kelley主导下的人类基因治疗研究所负责人Jim Wilson，却几乎没有正眼看过 Katalin。同时，Bill Kelley还招了一大批他的自己人，来替换之前的管理层职位，包括Ed Holmes作为医学主任，Ed Holmes又找来自己的老婆Judy Swain来作为下面的科主任，而Judy恰好管Katalin与和Katalin合作的Elliot博士的课题组。
总之，Judy让Katalin的研究工作变得困难，但Katalin的职业生涯取决于Judy：当Katalin进入宾大的时候，她是"研究助理教授"，她需要在5年时间内证明自己的价值，才能晋升为"研究副教授"、继续留在宾大，如果不晋升，就只能走人。这是这两个职位的惯例，此前从无例外。
Katalin从来没有放弃过证明自己的价值，也没有放弃过争取研究经费，她写到，每天晚上都在写经费申请、写申请、写申请，因为英文不是母语所以需要花更久的时间写作，但年年申请，年年被拒，所以到了Katalin来到宾大的第五年，她依然没有申请到经费，也就是说，她并没有证明她对学校的价值，所以无法晋升。
但Katalin没有其它地方可去，她只能留在了宾大，接受了降职降薪，新的职位title是"高级研究员"，连"教授"两个字都被抹去了。这还不是最坏的消息：就在同一时间，Katalin被检查出了癌症，自己的丈夫却因为签证原因被困在了匈牙利长达半年之久，她只能一边接受治疗，一边照顾孩子，甚至还带着女儿开车去白宫前面抗议，让丈夫能尽快返回美国。
可以说，这是她人生的至暗时刻。但好在，她挺过来了。而在漫长的被打压境地之下，也有让她开心和骄傲的事情，这就是科研上的突破。
06 峰回路转的突破：首次mRNA产生蛋白
1996年12月，在实验室已经亮起圣诞灯的时候，Katalin，Elliot教授以及另一位实验室技术人员Alice，在实验室里进行一个重要的实验：通过传递编码mRNA来诱导细胞产生尿激酶受体。简单说，他们想把mRNA注射到细胞里，让细胞产生特定的受体蛋白。
如果这个实验成功，这就证明细胞能结合一些原本结合不了的分子，说明Katalin他们注射进细胞的mRNA，真的能让细胞合成所想要的蛋白。
让人紧张的时刻开始了，这将关乎整个团队过去7年的努力。
他们三人把本身不产生尿激酶受体蛋白的细胞分为两组：实验组和对照组。在实验组的细胞中递送了mRNA。由于尿激酶受体无法用显微镜看到，所以他们在细胞中加入了放射性分子。
实验的结果将会很直接：如果细胞产生了尿激酶受体，它们就会将这些放射性分子固定在适当的位置，说明mRNA发挥了作用。如果没有产生，那么就不会观察到放射性分子，mRNA失败。
观测放射性分子需要通过连接在印表機上的伽马计数器来测量，三个人围着一台印表機，紧张地看着印表機吞吐出来的一行一行的点。
就在圣诞树上的灯闪烁下，数据开始在打印纸上形成：实验组有大量放射性物质。而对照组没有任何。实验成功了！
这意味着，人类科学家首次成功地使用mRNA，在细胞内制造出特定的蛋白质，并且这个技术是简单且便宜的，而这意味着巨大的临床潜力。
Katalin在书中直言，没有什么比成为第一个知道其他人从未理解过的事情更好的感觉了。这就是科学上突破的时刻。
在科学界很多人会有一个习惯，在冰箱里面冻一瓶香槟，在出现突破的这一天拿出来庆祝，甚至在宾大，还有裸奔庆祝的学校传统。但Katalin回忆说，她既没有喝香槟，也没有裸奔，而是立即做了一件她一直在做的事情：重返工作岗位。那个时候，她满腦子都是如何进一步调整实验，如何用不同的细胞系、使用不同量的mRNA来尝试优化实验。
她回忆到，宾大所在的费城那个圣诞是非常温暖的，在她来到这个大学的7年之后，终于有一年的冬天，一股反常的暖流让她感觉异常温暖，充满力量。
作为一名科学家，或许你需要经常面对失败，而获得突破性成果需要等待很多年时间，你是如何在工作中保持激情的？
不必太较真地看待失败，如果你是一名科学家，你是会不断失败的，科学实验经常得不到理想成果，我铭记着列奥纳多·达·芬奇的一句话：实验永远不会失败，只会和你的期望相违背，因为你没能在实验中得到预想的结果。
我们经常遇到这种情况，我们并未在实验中得到预期的结果，只要提醒自己，这是正常的，继续前进和尝试下一次实验就好，并尝试弄清楚为何没有得到你期望的结果。不开心时，也要有良好的心态，在斯坦福大学的一场演讲上，史蒂夫·乔布斯说过：假如把每一天当成生命的最后一天，这些就是我会想要去做的事情，对于那些是你不想去做的事情，你只能放下。
无论你做什么事情，你都必须享受其中。即使它是一件（在别人眼里）很奇怪的事情，很多人认为我从前不成功，但我在实验室里非常非常开心，我知道我没有得到研究经费，但我有掌控力，可以做自己想做的实验，因为我没有助手，我就亲自做实验，但是过程很有趣，所以享受过程非常重要。
科学突破的感觉如此美好，只是这份美好，并没有坚持太久。Katalin很快，又将面临再一次的挫败。
07 第四次挫败：保护伞离开、再次转组神经外科系
就当Katalin和Elliot教授的合作开始出现突破之际，命运又给Katalin开了个玩笑。
几个月之后，Elliot教授决定离开宾大，加入了一家生物科技公司Centocor。当Elliot教授离开之后，Katalin陷入更加不利的境地：此前Katalin挂靠的是Elliot教授的实验室项目，而当Elliot离开之后，摆在她面前的只有两条路，要么找到一个实验室挂靠，要么自己申请到科研经费。
Katalin已经尝试数年申请经费均以失败告终、她无法自己承担mRNA的研究课题。这个时候，与她在Elliot Barnathan教授课题组曾经共事过一名同事，David Langer博士短暂递出了救命稻草。他向宾大的神经外科系的主任推荐了Katalin，为她暂时谋得了一席之地。
就此，Katalin再次转组，来到了宾大医学院的神经外科系。但很快，Katalin转到神经外科系的短短两年之后，David Langer博士也离开了，准备去纽约接受一份新的工作。此前Elliot教授和老朋友David博士的课题组就像她的一把保护伞，但现在，保护伞没有了。Katalin再次陷入孤立无援的境地 – 她需要独自承受更多的质疑，压力和挑战。
时间来到1999年，宾大医学院陷入财政危机。在医学院院长Bill Kelley的执掌下，宾大医学院的人类基因治疗研究所耗费了巨大的资金，同时收购了三所医院，聘请了上百名实践医师，新建或重修了一百万平方英尺（9.3万平方米）的新临床空间，基本上每个学院都换了新负责人。
然而，这么大手笔的投资和豪赌并没有迅速得到回报，反而让整个医学院陷入财政危机，这样的压力也影响着每一位医学院的研究人员。
Katalin所在的神经外科系系主任Sean Grady引入了一个概念，叫做"dollar per net square footage ratio"，顾名思义，就是科研经费除以实验室面积的比率，将每一个科研人员所占用的实验室面积和他/她所能拉来的科研经费强制绑定，作为了研究人员的绩效考核。
之后的十多年间，Katalin被无数次叫去谈话，提醒她按照"dollar per net square footage ratio"的标准，她的表现非常差劲。Katalin在系里也非常被边缘化，她能从同事和其他人看她的眼神中感觉到鄙视，她被称为"mRNA疯女人"：如此固执，如此平庸，如此碌碌无为。
直到... 2013年，Sean Grady和宾大医学院彻底对Katalin失去耐心，在没有通知她的情况下，将实验室强制收回，她的实验用品和私人物件被扔在过道上，就像它们是垃圾一般。Sean对Katalin说，可以在医学院养实验动物的anmial house旁边给她用一个小隔间。但这对RNA研究来说，根本无法达到实验室条件。
终于，Katalin在2013年被宾大医学院强制退休。
你提到宾夕法尼亚大学，将部门获得的资源与他们申请到的经费强绑定，以确保部门的员工和研究人员能够贡献经费，也许这并不是宾大独有的政策，而是在美国乃至全球更广泛的现象，这对包括你在内的科学家来说似乎很不公平。
我在10年前被解雇了，所以在宾大我没有实验室，我被迫退休，我在宾大没有任何实验室和团队，在这样的情况下我该如何继续？在七年里，我没有获得经费支持，是Elliot以及我在神经外科的其他同事在支付我的工资，按照规定，作为教职工的我应该获得资助，但我什么都没拿到，Elliot支付了我整整七年的经费。当他不得不离开时，出现了另一个人David Langer，他是一名腦外科医生，当时只是一名住院医师，他没能说服神经外科主任去增加一个分子生物学家的职位，但他们给了我一个实验室和一小份工资，这样一来能让更多人看到我的工作成果。
也许应该设立更多额外的经费，来帮助像我这样的科学家。因为他们认识到我正在做有价值的事情，是那些帮助我的人让我走到今天。当然，他们都在斯德哥尔摩，当我获得诺贝尔奖时，Elliot和Langer两个都在那里，我邀请了他们，因为他们拯救了我，因为有他们，我才能在宾夕法尼亚大学工作24年。
可以听出来，Katalin对在宾大进行科研的24年时光仍然是心存感激。也许是因为在她最后十年的时间中，虽然各种被系里打压，但也遇到了珍贵的战友、跟她一样对mRNA技术存有信念的科学家：Dew Weissman博士。
他们在图书馆复印机旁相遇时，可能想象不到，20多年后，人类经历了一场疫病浩劫之际，他们的研究将拯救数亿人的生命，而他们将一起获得诺贝尔奖、一生的研究终被世人认可。
但这场战斗，并不容易。让我们把时间拉回到他们相遇之初。
08 复印机旁遇到的珍贵战友：Dew Weissman
遇到Dew Weissman的时候，Katalin的保护伞Elliot教授和老朋友David博士，刚前后离开宾大医学院，她因为没有研究经费，连杂志都无法订阅。为了看到最新的论文，她得去图书馆复印。1997年的一天，Katalin在复印机边上，结识了刚到宾大不久的免疫学家Drew Weissman。
Drew Weissman到宾大之前在安东尼·福奇博士的实验室工作。大家现在都知道了，安东尼·福奇在新冠期间是美国抗疫政策重要制定人，可能他大力推动mRNA技术的原因之一，就是很早就对Drew和Katalin的研究非常了解和信任，不过这是后话了。
Dew Weissman是免疫学家和微生物学家，在遇到Katalin之际正在寻找传染病的新疫苗方案，想要对流感、疱疹、艾滋病毒、疟疾等疫情研发新的疫苗技术。
此前，Katalin聚焦的mRNA方向都是偏治疗的，她一直认为在疾病质量上，mRNA有很大的潜力。但Dew Weissman博士的研究方向让她开始感兴趣，而Katalin也注意到，当她此前在描述（或者说在销售）mRNA的时候，大多数人是不耐烦的表情，但Dew Weissman博士本来平静的脸部开始变得焕然一新。
Katalin描述说"眼睛微微睁大，脸部的肌肉也有轻微的闪烁"。这可能就是两个合拍的搭档最好的化学反应：Dew Weissman博士正需要有合成RNA经验的研究员帮助他，就在这部复印机前，他找到了今后并肩作战并走向荣誉之巅的mRNA搭档。
Katalin回忆说，有时候，即使是科学，也要依赖运气。
之后，两人开始合作，Katalin也在Dew的帮助下，如愿以偿的拿到了一笔研究经费。Katalin当时还隶属于神经外科系，她和Dew的合作相当于跨系合作，神经外科系的老板和同事们都不理解她，但Katalin估计也不在乎。
就在两人一起合作开始研发mRNA疫苗之际，1999年的9月9日，宾大医学院出了件大事。
当时，18岁的美国男孩Jesse Gelsinger因为患有遗传病，来到宾大医学院由James Wilson教授的实验室主导下的试验性基因治疗后死亡。原因是，基因疗法让Jesse Gelsinger的免疫系统过度运转，进而导致器官衰竭和急性呼吸窘迫。
这场悲剧不仅使得James Wilson教授的事业中断，更让整个基因治疗行业的发展几乎停滞十年。最终，宾大医学院不得不支付大额罚款并且关闭了整个人类基因治疗研究所。
这也给Katalin和Drew敲响了警钟，他们发现，mRNA也会引发人体的炎症免疫反应。Katalin心底一凉：如果无法弄清楚如何阻止mRNA激活免疫系统，她多年的工作和坚持将毫无用处。
但Katalin和Drew并没有放弃，接下来的时间，他们将研究重心放在安全问题上。
之后的几年，两人发现，mRNA带来的炎症免疫反应，是因为mRNA会形成局部的双链结构。Katalin和Drew意识到，在过去的实验中，他们曾在对照组里使用了一种叫做转运RNA（Tranfer RNA，又被称为tRNA）的分子。这种RNA也会形成复杂的结构，却在实验中不会引起免疫系统的误伤。
Katalin得出结论，因为tRNA上有很多化学修饰。从结构上看，这些化学修饰就像是伪装一样，能躲开免疫系统的攻击。所以，如果能制造出修饰mRNA（modified mRNA），将有可能避免炎症免疫反应。
终于，经过无数实验和努力之后，在2005年，Katalin和Drew终于制造出修饰mRNA，并且发现修饰后的mRNA不再会引起额外的免疫反应。这意味着，mRNA技术应用的最大障碍被清除了。几十年的坚持，Katalin等到了实验室制造mRNA，等到了将mRNA运送至细胞，等到了mRNA解决免疫反应，这些细小的技术突破就像一块块拼图一样，几十年的研究之后，终于能拼凑在了一起。这个科学突破终于到来了！
然而，就当Katalin和Drew激动地向Nature杂志投稿后，却很快等来了同行编辑的评论"incremental contribution"，意思就是，"一点小贡献"，被拒稿了。接着，他俩又尝试再更垂类的期刊Immunity《免疫》上发表了他们的研究。终于，Immunity接受并刊登了他们的论文。
在杂志出版的前一天，Drew对Katalin说，Kati，准备好吧，你明天的手机会被打爆。然而，Katalin的手机在第二天安静如常。甚至在之后的几年时间中，Katalin只收到过两个演讲的邀请。
现在我们回头来看是不是非常讽刺，即便是如此具有突破性的一项发现，刚发布的时候，根本没有人关注。之后发生的，就像我们在前一章所说的那样，直到Katalin在2013年被赶出实验室被强制退休，她也没有等到mRNA技术被世界认可的那一天。
但她当时不知道的是，正是这一篇论文，让两家重要的公司，诞生了。
09 从改变世界，到被世界认可
2005年，正在斯坦福大学做博士后的年轻学者，Derrick Rossi看到了Katalin和Drew的论文，意识到修饰mRNA是如此具有突破性的科学进步。Derrick Rossi使用论文里提到的mRNA技术成功在细胞里表达出了四个关键因子，将人类细胞重编程为多能干细胞。Rossi和他的同事看到了背后蕴藏的巨大商机，随后他们在2010年创立了一家公司，它的名字代表修饰的RNA（modified RNA），这就是Moderna。2013年起，Moderna开始使用mRNA技术开发一系列疫苗。
而更早一些的2008年，在德国，另一个团队也看到了这项技术的巨大潜力，组建了名为BioNTech的新公司。这就是之后与辉瑞合作，研发出辉瑞新冠疫苗的公司。在新冠疫情之前，公司聚焦在mRNA的癌症疫苗上。而Katalin也在被宾大医学院强制退休之后，来到德国加入BioNTech，继续她的mRNA上的研究，直到新冠疫情爆发。
这两家技术公认都是基于Katalin和Drew Weissman的研究成果。之后的故事，我们都知道了。Katalin和Drew因为他们多年的坚持，推动mRNA技术的突破和成熟，共同获得了2023年的诺贝尔生理学或医学奖。
获得诺贝尔奖的那一天 你给谁打了电话？
我打给了我女儿，但她正在睡觉，并关掉了电话，她有一个一岁和一个三岁的小孩，他们不需要設定闹钟，因为孩子会把他们吵醒，于是我打给了我姐姐，她已经在电视上得知了我的好消息。 而我女儿后来才知道，她说她的儿子把她叫醒了，因为儿子饿了，她去给他准备食物，打开手机，才看到所有的祝贺消息。 她开始哭了，她的儿子说："妈妈，没事的"，他不知道她为什么哭。
拯救数十亿人的感觉是怎样的？
纽约有个名叫Meadowbrook的老人院，那里的居民接种疫苗一周后，第一个人感染了，后传染了更多人。当时是2021年1月，那之前，如果在老人院里发生感染，三分之一的人会死，但那时没有人死去，只接种了一剂疫苗，这就足以保护他们的健康，后来，他们意识到是我的疫苗救了他们。
2021年9月，他们举办了一场Katalin Karikó感恩日，所有老年人都坐在阳光里，穿着印有我照片和我名字的T恤，工作人员给我发了一些他们开心样子的照片，诺贝尔奖是无法为我带来那样的喜悦的，当你看到这些老人很开心，并给我发来他们的照片。无论是母亲节还是他们子女看望他们，他们会拍照留恋。
这样的感觉让我觉得（我的工作）是重要的，我当然不认为我凭一己之力研发出了mRNA疫苗，这是许多人齐心协力的结果，信使RNA早在60年前就被发现了。
在这60年里，有这么多人在努力研究，不仅仅是我在BioNTech或Pfizer或Moderna的同事，甚至那些已经不在的人，都做出了贡献，所以对于现在的成功，我感受到的是集体的幸福感。
10 有趣的灵魂和有爱的家人
Katalin的故事到这里并没有结束，她还在科研的第一线，她说，等她准备好了，会继续公布她正在研究的技术，可能就不再是mRNA了，因为mRNA技术的基石工作已经完成，也受到了资本的重视。
如今，剩下的无论是疫苗上还是治疗上的应用，都已经有BioNTech和Moderna，以及一众的初创公司进入mRNA这个赛道，包括我们之前视频提到的谷歌Transformer论文作者之一的Jakob Uszkoreit，他所创立的Inceptive就是一个AI軟體平台用来发现新的mRNA分子，并将应用于疫苗等领網域。
所以大家感兴趣，记得关注我们，我们可以在硅谷还有波士顿等地区走访一些AI加biotch的公司和创始人，看看之后mRNA的发展潜力。
最后说一下我自己对Katalin整个人生故事的感受。我本来在采访她之前想快速扫一遍这本书，因为她之前的研发历史我已经功课做得比较足了，但真正开始看书开始，我才发现，这名诺奖科学家有着如此大胆和有趣的灵魂，这中间每一个故事我都看得非常细节非常入迷，看到凌晨3点，然后在第二天跟她在线上做的访谈。
Katalin在书中分享了很多她和她家人有趣的故事，包括她和她丈夫约会的时候，发现对方比她小很多还是个高中生，当时Katalin22岁，她的老公才17岁，和她在第一次约会的时候狂流鼻血；她对Mr.Bitter这样不公正待遇的反击和叛逆，还大胆的披露之前，看低她打压她恐吓她的人物和故事，甚至在跟我的采访中，聊high的时候她会放声大笑，个性非常的鲜明、非常的乐观。
采访之前因为Katalin提前告诉我她基本不接受媒体采访，因为她很珍惜自己每一分钟的时间，所以我还挺紧张的，但没想到和她的采访比我预想中氛围好太多。
还有一个Katalin和中国的小缘分：她的女儿叫Susan Francia，就是那个抱着缝有所有身家1200美元在泰迪熊里面的那个小姑娘，是两届奥运会赛艇金牌得主，第一次获得金牌，正是在2008年北京奥运会上。Katalin没有缺席女儿的成长，Susan成为了和她一样独立，倔强，有想法，有韧劲的女性。
我们的家庭并不富裕，来到这个国家后，从来没有人在我们家打扫卫生，也没有保姆照顾孩子，苏珊放学后，我们只能把她托放在学校的课后项目里，这也是她开始参加体育运动的契机，她也因此交了很多朋友。我们去北京时住在顺义，那是赛艇的场地，我们住在一个古老的中国风格酒店。我姐姐和我丈夫都在，我们去参加了开幕式，十分震撼和精彩，一切都很棒！天气很宜人，演出也难以置信的精彩。
当我女儿进入决赛并获得金牌时，所有人都告诉我，天哪，如果他们的女儿能够获得金牌，他们会如何高兴，但对我来说，女儿获奖是一种释怀。
四年来，他们每天早上都坚持不懈地练习，她经常在训练后打电话告诉我，那时我正在实验室工作，她会告诉我，她今天表现不佳。我必须提前构思好我要告诉她的话，帮她保持精神振奋，这四年，你可以想象吗？得到一枚金牌只花了一秒钟或五分钟，但对我来说，我是连续四年都在电话里鼓励她。
当然，我们为她感到非常自豪！我们去参观了鸟巢，也看了游泳、篮球和其他竞技比赛，我们在北京时，那里非常完美、非常漂亮。
正是Katalin从小父母给予她的爱和支持，还有丈夫给她的包容和温暖，以及女儿带给她的快乐，让她就算在几十年被打压、默默无闻的科研时光中，依然保持着自己对科学的热爱，以及依然是那个有趣的Katalin。她告诉我，快乐是一切动力的源泉。
我在采访中问Katalin，如果没有新冠，是不是有可能她这一生都不会看到自己的研究成果被世界认可。她很坦然地说，当然有可能，但，她不在乎。
即使今天，当人们告诉我，你可以休息一下了，你已经做得足够了，我仍然会有一种能够帮助他人的感觉。我理解一些别人都不理解的疾病（原理），甚至能得出治疗方案。
这被称之为科学家的"祝福"和"诅咒"，"诅咒"是意味着你无法停止工作，因为总有人正在受苦，而你可能帮到他们，这一现实敦促我去阅读更多文章、做更多研究，病人就在那里，他们在等待，有时我意识到，我不能停滞不前。
你可以把它当成一种诅咒，科学家不能停下，他们必须前进去找到问题的解决方案，我可能永远都不会停止研究工作，直到我入土为止，但在那之前，我会尽我所能。
最后，我用Katalin自传里序言，我很喜欢的一句话来结尾：
她不知道这些突破最终将由她本人实现，还是别人来完成。她也不确定自己是否能亲眼见证突破的出现。但这些问题并不重要，重要的是工作本身，是行动本身。
She doesn’t know if she herself will make these breakthroughs or if someone else will. She does not know if she will live to see them. These questions don’t matter. The work, the doing, is all that matters.
这本书给了我很多的温暖，鼓励和养分。我们向这群前沿科技和科学的研究者们致敬，而将他们的故事讲出来，也是我们硅谷101觉得非常有价值的事情。
