今天小編分享的互聯網經驗：為何馬斯克的“盲視”不可能超越肉眼？，歡迎閲讀。
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我常想，假如上帝給我三天光明，我最想看什麼呢？或者我将怎樣享受這份幸福呢？當我這樣想的時候，也請你想一下吧。請想想這個問題，假定你也只有三天光明，那麼你會怎樣使用你的眼睛，你最想讓你的目光停留在什麼地方呢 ?——海倫 · 凱勒
生活在一個多彩的世界，我們總會痛惜海倫 · 凱勒失明的遭遇，并被她對明媚世界的無限憧憬所觸動。而現實生活中，全球至少有 22 億人視力受損或失明。視覺皮層恢復技術的發展，特别是近年來視覺皮層假體的研究，為他們帶來了一線希望。然而，即便是恢復了視力，我們又如何确知他們所見的世界究竟如何呢？
雖然目前已有三項視覺皮層假體的臨床試驗正在進行（其中一項使用表面電極，由 Second Sight Medical Products 公司開發的 Orion1,2，另外兩項使用深部電極 3,4），但對于假體植入後視力能恢復到何種程度，我們尚無法預測。此外，神經植入領網域依然大量依賴直覺和經驗，這可能會帶來嚴重的直觀謬誤。
在最新發表于 Scientific Reports 的文章中 5，華盛頓大學的 Ione Fine 和 Geoffrey M. Boynton 描述了一種基于視覺皮層（V1）神經生理結構的 " 虛拟患者 " 模型，成功預測了參與者在廣泛的、已發表的人類皮層刺激研究中所產生的感知體驗。模拟結果表明，更多的、更小的電極并不能保證更好的視力恢復。在可預見的未來，皮層假體設備的感知質量可能更多地受制于視覺皮層的神經生理組織，而非技術限制。
01 現有視力恢復技術和難題
目前，全球正在緊鑼密鼓開發各種視力恢復技術。至少有八個團隊在開發視網膜電子植入物，其中兩個設備已獲準用于患者 6 – 12，其他設備正在進行臨床試驗 13。光遺傳學是另一項有前景的研究方向，初步結果顯示一項臨床試驗報告了有限的視力恢復。Leber 先天性黑矇的基因治療已經獲得臨床批準，許多其他基因治療正在開發中。視網膜上皮和幹細胞移植也在迅速進展，幾項 I/II 期臨床試驗正在進行中。此外還有各種其他有前景的療法正在開發中。
然而，所有這些療法都是視網膜幹預，無法用于治療諸如視網膜脱離，或存在視網膜神經節細胞或視神經不可逆損傷的疾病，比如小兒先天性青光眼。這極大的引發了人們對通過修復大腦皮層視覺中樞來恢復視力的興趣。自 2017 年以來，已有三項視覺皮層假體的臨床試驗啓動。雖然這些臨床試驗基于大量已有文獻（詳見表 1），并且同時檢驗了短期和長期的皮層刺激的效果。但是，迄今為止，這一系列研究的結果幾乎完全是描述性的。
目前，我們不可能在視覺皮層假體植入人類之前預測其恢復視力情況。神經植入領網域仍依賴于直覺和經驗。例如，從直覺上來想，我們會認為更多的、更小的電極能帶來更好的分辨率。然而實際情況真如此嗎？
▷表 1 描述人類皮層電刺激感知效果的論文
Ione Fine 團隊 14 通過建立基于 V1 區神經生理結構的計算模型或 " 虛拟患者 "，成功預測了多項已發表的人類皮層刺激的感知體驗，包括電刺激所引起的人類感知的位置、大小和亮度、以及時空形狀，試圖在視覺皮層假體植入人類之前預測其所產生的感知體驗。
02 " 虛拟患者 " 解決數據不足問題
基于之前對視網膜假體刺激的模型，Ione Fine 團隊提出了一套創新的理論框架。他們将皮層植入物中的電流進行時間上的整合，并将其轉化為神經信号的強度。具體而言，這一模型對神經元群體進行刺激而產生的感知，是基于每個細胞的感受野進行的線性求和，并根據每個時刻該位置的神經信号強度進行加權獲得。盡管該模型在數學原理上簡潔明了，且未經過復雜的參數調整，卻成功預測了多種皮層刺激數據。
▷Fine, Ione, and Geoffrey M. Boynton. "A virtual patient simulation modeling the neural and perceptual effects of human visual cortical stimulation, from pulse trains to percepts." Scientific Reports 14.1 ( 2024 ) : 17400.
（1）從脈衝序列到感知強度的時間轉化
在模型的設計中，Ione Fine 團隊使用了一種快速的時間整合階段，這一階段通常被認為反映了細胞對電流的即時整合過程，用以生成 " 尖峰活動強度 " 的衡量指标。他們進一步假設了一個尖峰的不應期，即細胞在一次激活後需要一段時間才能再次響應刺激。緊接着，模型進入一個較為緩慢的整合階段，并引入了壓縮非線性關系，如圖 1 所示。
為了實現這一過程，他們使用了一個簡單且成熟的單階段泄漏積分器進行建模。在這個積分器中，去極化速率與當前的去極化水平及輸入電流成正比。這意味着，電流的變化會直接影響細胞的去極化速率。在模型的第一階段，輸出的 " 尖峰響應強度 " 并不僅僅代表單個尖峰，而是反映了來自不同激活敏感性的細胞群體的尖峰募集情況。壓縮非線性關系不僅捕捉了這一細胞群體中的飽和現象，還體現了更為復雜的皮層增益控制機制的影響。
▷圖 1. 從脈衝序列到感知強度随時間變化的轉換示意圖
（2）視覺主導柱、方向針輪和感受野
在初級視覺皮層（V1）中，存在着復雜而有序的神經結構，這些結構決定了我們如何感知和處理視覺信息。圖 2 基于 Rojer 和 Schwartz 的工作，展示了這些結構的模拟結果。其中對視覺方向敏感的方向柱（圖 2B），是通過對随機白噪聲信号進行帶通濾波後得到的，其濾波後的角度反映了神經元對不同方向的偏好。Ione Fine 團隊随後擴展了模型，加入了視覺主導柱（圖 2C），這些主導柱是沿單一方向對同一白噪聲信号的梯度，從而形成了正交排列的視覺主導柱和方向柱。這些柱狀結構與在猕猴和人類中實際測量到的視覺主導和方向柱圖譜高度相似。
單個感受野（圖 2F）是視覺系統中負責接收和處理光信号的基本部門。它使用簡單模型生成，通過加性組合 " 開 " 和 " 關 " 子單元，子單元的空間分離來自單峰分布。用于生成方向和視覺主導圖的同一帶通濾波白噪聲，也用于生成控制 " 開 " 與 " 關 " 感受野分離（δ on – off）和 " 開 " 與 " 關 " 感受野相對強度（won-off）的圖。
預測的光點是通過将每個皮層位置感受野的輪廓線性相加，并根據該位置的電刺激強度進行加權生成的。這意味着，電極位置的刺激強度直接決定了感知到的光點的亮度和大小。
▷圖 2. 皮層模型示意圖
( A ) 從視覺空間到皮層表面的變換。 ( B ) 方向針輪圖。 ( C ) 眼位優勢列。 ( D ) ON 和 OFF 亞部門空間分離。 ( E ) ON 與 OFF 相對強度。 ( F ) 感受野大小。
（3）光幻視阈值和亮度作為電刺激時間特性的函數
Ione Fine 團隊将模型預測與各種脈衝序列中測量的電流幅度阈值和亮度評級的數據進行了比較，該模型能夠準确地描述脈衝序列如何随着時間變化轉化為感知強度，從而成功預測了在各種脈衝參數、電極位置和電極尺寸條件下的光幻視阈值和亮度評級。這意味着，無論電刺激的頻率、脈衝寬度或電極的具體位置和大小如何變化，模型都能可靠地預估出患者的感知體驗。
光幻視阈值指的是產生可見光點所需的最小電流強度，而亮度評級則是患者對產生的光點亮度的主觀評價。
（4）光幻視大小與電流幅度和偏心率的關系
除此之外，Ione Fine 團隊 1 的模型也成功地預測了光幻視大小如何随着電流幅度和視覺場的偏心率而變化。研究發現，随着電流幅度的增加，光幻視的大小也随之增大，這與患者的實際感知數據高度相關。這表明，電流幅度是決定光點大小的關鍵因素之一。此外，模型還顯示，光幻視的大小随着視覺場偏心率的增加而增大。這意味着，位于視野邊緣的電刺激會產生比中央更大的光點。
（5）形狀識别
在研究中，團隊比較了同時刺激和按順序刺激兩種不同的電刺激方式所產生的感知體驗。結果顯示，當多個電極同時被刺激時，模型無法正确識别出完整的字母形狀，這與患者的實際體驗一致。然而，當電極按照書寫順序依次刺激時，模型能夠準确地識别出字母形狀。這一發現揭示了一個關鍵點：同時刺激時，感知的光點難以被正确分組和解釋，而按順序刺激則能夠形成可辨認的形狀。
這種現象可能源于 " 格式塔 " 效應的失敗。格式塔心理學強調整體大于部分之和，説明我們的感知系統傾向于将散布的光點整合成有意義的整體。然而，由于模型中未包含電場或復雜的神經時空互動，同時刺激時，光點無法被正确分組，導致形狀識别的困難。而順序刺激則通過時間上的分離，減少了光點之間的幹擾，使得感知系統能夠更有效地整合信息，正确識别出形狀。
（6）使用 " 虛拟患者 " 預測新設備的感知結果
Ione Fine 團隊的模型能夠復制如此廣泛的數據，表明它可以提供對新技術可能的感知體驗的洞察——這正是 " 虛拟患者 " 模型的重要用途之一。
圖 3 使用 " 虛拟患者 " 模型對不同大小電極可能產生的感知體驗進行了探究。圖 3A 中，模拟陣列采用了極小電極（尖端面積介于 500-2000 μ m ² 之間），模型預測的視覺光點顯示出與初步實驗數據一致的結果：相鄰電極之間的光點無法被清晰區分。這一預測與患者的預實驗觀察相符，表明當電極刺激間隔在 0.4 至 1.85 毫米之間時，無論是單個還是多個電極的刺激，都會產生形狀不規則的光點。這意味着，使用極小電極可能會同時刺激到調諧方向相似的神經元群體，導致感知光點呈現出拉長或復雜的結構。
圖 3B 和 3C 進一步研究了電極大小對患者感知的影響。對于電流擴散有限的小電極（刺激的皮層組織半徑小于 0.25 毫米），模型預測產生的光點結構復雜，如圖 3B 上半部分所示，此時電極的大小對光點的外觀或大小影響甚微。當電極半徑在 0.25 毫米到 1 毫米之間時，光點開始近似于 " 高斯斑 "（Gaussian blob），但光點的大小仍主要由感受野的大小決定，而非刺激區網域的擴展範圍。只有當電極半徑超過 1 毫米時，電極的大小才會顯著影響光點的尺寸。
關鍵是，模型表明在整個視覺領網域中，感受野對光點大小施加了生理學上的 " 下限 "。具體而言，将刺激區網域的半徑縮小到 0.5 毫米以下，可能不會顯著提升視力，反而可能導致光點變得難以解讀。
▷圖 3. 使用 " 虛拟患者 " 預測感知結果
( A ) 顯示了包含非常小的深度電極陣列的模拟感知。下左面板顯示了陣列中電極的位置和大小。右上面板顯示了三個單獨電極的示例感知。下面板顯示了同時刺激成對電極組合時的預測結果。 ( B, C ) 顯示了不同電極大小和皮層位置下的模拟預測感知形狀和大小。面板 C 中的狹窄陰影區網域表示 5 – 95% 的置信區間。
同樣的，更多的電極能否帶來更好的視力恢復呢？
Ione Fine 團隊通過圖 4 對三種不同電極陣列配置的感知結果進行了模拟，揭示了這一問題的復雜性。
圖 4A 展示了電極在視覺空間中進行規則排列的情況。這種排列方式在中央凹區網域（視網膜上負責高分辨率視力的區網域）產生了稀疏的小光點，明顯低估了該區網域的感知能力。這意味着，盡管電極數量增加，但在中央凹區的光點分布不夠密集，無法充分利用該區網域的高分辨率潛力。
▷圖 4. 比較不同電極陣列配置的模拟 ( A ) 視覺場中的電極規則間隔布置。 ( B ) 皮層表面上的電極規則間隔布置。 ( C ) ‘最佳’間隔。
圖 4B 則展示了電極在大腦皮層表面的規則排列。這種配置的問題在于，中央凹區網域的電極過度集中，導致感受野之間出現大量重疊。結果，這些重疊的感受野并未帶來分辨率的實質性提升。事實上，在中央凹區網域附近的電極幾乎投射到同一視覺空間位置，使得即使電極位置有微小變化，光點的位置變化對于患者來説也是難以察覺的。這一發現挑戰了傳統觀點，即認為 V1 中中央凹區網域的廣泛擴展能夠支持較高的空間位置采樣能力。
圖 4C 展示了一種 " 最佳 " 電極配置，即電極間隔被設計為激發的光點中心間距與光點大小保持固定比例。由于感受野的大小随着視覺場的偏心度線性增加，而皮層放大效應則以對數方式變化，這種最佳配置在中央凹區網域的電極分布比在周邊區網域更為疏松。結果表明，電極應在中央凹區網域更為分散地布置，而不是密集排列，這與常見的直覺相反。
Ione Fine 團隊的模拟結果表明，過度密集的電極排列在中央凹區網域并不利于提升感知分辨率。相反，基于神經生理學的約束，合理分布電極的位置和間隔，才能最大化視覺皮層假體的感知效果。
03 " 虛拟患者 " 模型帶來的啓示
" 虛拟患者 " 模型解決了視力恢復開發中的根本問題——植入物在植入人體之前，無法預測患者的感知體驗。通過這一模型，研究人員能夠在無需實際植入的情況下，預見和評估不同電極設計和刺激參數對視覺感知的影響。
此外，該模型還解釋了一個關鍵性誤區：增加電極的數量或減小電極的尺寸，并不一定會帶來更好的視覺感知效果。相反，甚至可能導致感知體驗的復雜化。
Ione Fine 團隊的模型揭示了限制皮層植入物空間分辨率的三個主要因素：皮層放大率、感受野結構和電極大小。感受野大小與皮層放大率密切相關。在大部分皮層區網域，感受野面積近似于皮層放大率的負 2/3 次方，這解釋了 Bosking 等人先前的觀察，即患者繪制的光幻視大小可以通過皮層放大率來預測。在中央凹區網域，皮層放大率達到最大值，因此感受野大小達到最小值，半徑在 0.02 到 0.5 度之間。
數據和模拟結果表明，對于固定電極尺寸，光幻視的大小随偏心率線性增加。對于半徑小于 0.25 毫米的電極，這種線性關系主要是由于感受野大小随着偏心率的增加而增大所致。只有在電極尺寸較大時，皮層放大率和受刺激的皮層範圍才會顯著影響光幻視的大小。
對于較小的電極，感受野的大小成為限制視覺清晰度的主要因素。如果能夠選擇性地刺激具有非常小感受野的神經元，那麼在中央凹區網域的電極間距可以更緊密，從而實現更高的空間分辨率。然而，值得注意的是，人類能夠分辨極其細微的空間細節，這些細節遠小于單個感受野的寬度。這些精細的空間辨别能力依賴于對具有不同感受野的神經元群體復雜反應模式的解讀，而不僅僅是依靠單個神經元的感受野。
綜合而言，Ione Fine 團隊的模拟表明，未來可預見的時期内，視覺皮層假體的空間分辨率更可能受到視覺皮層神經生理結構的限制，而非僅僅是工程技術的限制。這意味着，要提升視力恢復的效果，研究人員需要深入理解和利用視覺皮層的神經生理結構特性，而不僅僅是追求更多或更小的電極設計。
04 現有 " 虛拟患者 " 模型不足
" 虛拟患者 " 模型的出現革新了醫學界對視網膜植入手術的認知。雖然建模技術早已用于模拟電刺激對局部組織的影響，例如電極的電流擴散，但如果不将虛拟模型擴展到基本生理學原理，就無法預測感知結果。
Ione Fine 團隊的簡單 " 虛拟患者 " 模型成功預測了廣泛的皮層電刺激感知結果，表明它可能為未來的視網膜或視覺皮層植入物提供合理的感知結果近似值。這樣一來，未來的研究方向将會有更為可靠的‘被試’數據作為研究方向的指導。
不過他們現有的模型還存在有待優化的空間。首先，目前模型使用電流幅度作為輸入參數。理論上，更準确的方法是使用電流密度（電流強度除以電極面積），以更精确地反映電流在組織中的分布和作用效果。
其次，Ione Fine 團隊 1 假設電極與皮層表面齊平。在實踐中，電極不太可能與表面齊平，甚至電極相對于皮層表面的輕微傾斜都可能導致僅電極邊緣有效地驅動神經反應。
第三，模型應被視為一種近似模型，不适用于長時間刺激方案的推廣。第四，模型未包含電場或非線性神經相互作用。第五，模型假設感知是每個感受野的簡單平均值。另一種方法是假設每個神經元更适合通過其 " 最佳重構濾波器 " 來表征——即該細胞在神經群體中對自然影像重構的貢獻。
最後，當前的模型僅包括 V1 皮層區網域。由于皮層表面的構型，在較高層次的視覺區網域（如 V2 或 V3 區網域）植入電極要容易得多。模型中許多部分，包括從視覺空間到皮層表面的轉換，都可以輕松推廣到這些更高的視覺區網域。模型也可以容易地擴展到包含 V2 或 V3 神經元感受野的模型。然而，V2-V3 神經元感受野結構的復雜性，加上缺乏來自 V2 或 V3 電極的皮層刺激數據，意味着目前對模型的任何此類推廣都是非常推測性的。
05 未來展望
未來這些 " 虛拟患者 " 模型可以提供多種用途。對于研究人員和公司來説，一方面，它們可以定量測試我們是否對技術有全面的理解。由于收集行為皮層數據的難度較大，模型驅動的方法能夠有效地指導哪些實驗能夠獲得最有價值的見解，優化研究資源的分配。
另一重要用途是預測給定植入物可能產生的視覺質量。在本文中，Ione Fine 團隊在評估不同陣列配置時依賴于對感知質量的定性評估。一種更嚴格的方法是關注主觀可解釋性：通過讓視力正常的個體使用模拟的假體視覺進行感知任務。或是使用模拟作為解碼器的輸入影像，該解碼器經過訓練以生成原始輸入影像的重建，最近使用的皮層模拟器就類似于更復雜模型中的一些現象。
最後，這些 " 虛拟患者 " 可以指導新技術的開發。例如，如上所述，當前的模型反直覺地表明，在中央凹區網域的小電極尺寸和密集植入的優勢有限。" 虛拟患者 " 還可以用于生成深度學習基礎的假體視覺優化訓練集，旨在為現有植入物找到最佳刺激模式。類似的視網膜刺激模型目前正用于通過生成深度學習基礎的預處理訓練集，在虛拟現實環境中模拟和優化假體視覺。
對于 FDA 和醫保等機構，這些模型可以提供評估設備時重要視覺測試的見解，幫助制定更加合理和科學的評估标準，确保新型視覺恢復技術的安全性和有效性。最後，對于外科醫生和患者家庭，這些模型将提供更現實的感知結果預期。
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