今天小編分享的教育經驗：顏寧團隊再登Nature子刊，歡迎閲讀。
2023 年 6 月 3 日，清華大學 / 普林斯頓大學顏寧、清華大學潘孝敬及普林斯頓大學 Jian Huang 及 Xiao Fan 共同通訊在Nature Communications 在線發表題為 "Structural mapping of Nav1.7 antagonists" 的研究論文，該研究報告了使用具有代表性化學骨架的藥物和先導化合物處理過的人類 Nav1.7 的高分辨率冷凍電鏡結構，分辨率為 2.6-3.2 Å。
2023 年 1 月 25 日，普林斯頓大學 / 清華大學顏寧團隊在PNAS 在線發表題為 "Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6" 的研究論文，該研究揭示了人電壓門控鈉通道 Nav1.6 的冷凍電鏡結構。該研究展示了人類 Nav1.6 在輔助亞基 β 1 和成纖維細胞生長因子同源因子 2B ( FHF2B ) 存在下的冷凍電鏡結構，總體分辨率為 3.1 Å。整體結構表現為封閉孔隙網域 ( PD ) 和所有 " 向上 " 電壓傳感網域的失活狀态。一種涉及 Trp302 和 Asn326 的保守碳水化合物 - 芳香相互作用，以及 β 1 亞基，穩定了重復 I 中的細胞外環。除了在 EM 圖中被分解的常規脂質外，一種前所未有的 Y 型密度屬于一種未知分子，與 PD 結合，揭示了開發 Nav1.6 特異性阻滞劑的潛在位點。對疾病相關的 Nav1.6 突變進行結構定位，可以深入了解其致病機制。
電壓門控鈉 ( Nav ) 通道控制神經元和肌肉的膜興奮性。Nav1.1-Nav1.9 這 9 種 Nav 通道亞型負責發射具有組織特異性的電信号。與其基本的生理意義一致，Nav 通道的異常活動與廣泛的致病條件有關。許多 FDA 批準的抗癫痫藥物 AEDs ) 、止痛藥和抗心律失常藥物直接靶向 Nav 通道。
近年來報道的真核 Nav 通道的高分辨率 ( cryo-EM ) 結構在原子水平上對某些藥物的作用方式 ( MOA ) 有了更深入的了解。Bulleyaconitine A ( BLA ) 是從烏頭屬植物中分離出來的一種治療疼痛和類風濕關節炎的活性成分，它位于 Nav1.3 結構中選擇性過濾器 ( SF ) 的正下方，切斷離子的滲透。然而，大多數以 Nav 為靶點的藥物的準确結合模式尚不清楚。這些信息不僅揭示了臨床應用藥物 MOA 的化學基礎，而且為今後的藥物開發奠定了重要的基礎。
由 SCN9A 編碼的 Nav1.7 主要定位于背根神經節神經元，被認為是疼痛治療的重要靶點。Nav1.7 的功能喪失導致對疼痛的冷漠，而在原發性紅斑性肢痛症、陣發性劇痛障礙和小纖維神經病患者中發現了增強通道活性的突變。盡管一些傑出的制藥公司做出了廣泛的努力，但大多數 Nav1.7 靶向候選藥物未能達到 II 期試驗的終點。Nav1.7 與臨床應用藥物和先導化合物復合物的結構細節可能提供分子洞察力，這将有利于合理的藥物設計或 / 和優化。
BPV、LCM 和 CBZ 結合在細胞内門下方的同一位點（BIG 位點）（圖源自 Nature Communications ）
該研究用以下藥物對 Nav1.7 進行了結構分析。胞内門下方的結合位點 ( BIG 位點 ) 容納卡馬西平、布比卡因和拉科酰胺。出乎意料的是，第二個拉科沙胺分子從中央腔插入選擇性過濾器。" 窗孔 " 是各種狀态依賴性藥物的流行場所。該研究發現長春花生物鹼的合成衍生物 vinpocetine 和具有抗痛感作用的天然產物 hardwickiic acid 結合到 III-IV 孔，而 vixotrigine，一種鎮痛藥物，穿透孔網域的 IV-I 孔。該研究結果建立了一個三維結構圖，從現有和以前的結構中總結出 Nav 通道上已知的藥物結合位點，該研究所報道的結構分析為合理設計靶向 Nav 通道的藥物提供了重要的基礎。
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https://www.nature.com/articles/s41467-023-38942-3
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