今天小編分享的互聯網經驗：成立2年、市值40億美元，一場有預謀的“生物科技實驗”，歡迎閲讀。
圖片來源 @視覺中國
文｜氨基觀察
成立僅 7 個月，順利 IPO；
資本寒冬，IPO 超募 3 億美元；
上市僅 9 個月，股價漲幅 311%，市值達到 40 億美元。
你很難想象，這些戰績，都是一家核心管線均處于臨床前 biotech，Apogee 創造的。
當然，一切并非毫無迹象可循。
癌症之外，市場對于自免熱度極高。近兩年，大額并購案不斷，度普利尤單抗的持續進擊，更是刺激着市場的神經。而 Apogee 要做的，則是挑戰甚至超越度普利尤單抗。
作為一家開發炎症和免疫學（I&I）适應症差異化療法的 biotech，Apogee 核心管線有二，APG777 和 APG808。前者是一款延長半衰期的長效 IL-13 抗體，用于治療特應性皮炎（AD），後者則是一款延長半衰期的暢銷 IL-4Ra 抗體，用于治療慢性阻塞性肺病 ( COPD ) 。
由于 APG808 尚未進入臨床，因此，市場當前的熱情核心是源于 APG777 的潛力。在臨床前研究中，APG777 表現出與另一種 IL-13 藥物（禮來的 Lebrikizumab）" 相當或優于 "IL-13 抑制作用，且半衰期明顯更長，預計給藥間隔可能是每兩個月或每三個月。而度普利尤單抗需要每兩周給藥一次。
而最新的 1 期研究的結果，超過了 APG777 的預期，其将加速二期臨床，并探索 3 個月到 6 個月注射一次的治療方案。
APG777 展露出優于當前同靶點藥物甚至是 IL-4R α 單抗的潛力，Apogee 甚至稱其能夠成為未來 500 億美元 AD 市場的領導者。
基于此，盡管仍處于臨床早期，但市場已将預期打滿。那麼，Apogee 能撐起市場的期待嗎？
2 年 40 億美元
Apogee 成立于 2022 年，是 Paragon Therapeutics 拆分出的第一家公司。
2022 年 12 月 7 日，Apogee 宣布完成 1.69 億美元 B 輪融資。根據 Apogee 官網公布的信息，目前公司擁有四條具有數十億美元潛力的管線，适應症集中于 AD、COPD 、哮喘等相關 I&I 領網域。其中，APG777 和 APG808 為核心管線。
半年後，Apogee 成功在美國完成 IPO 上市。盡管市場寒冬依舊，但 Apogee 依舊完成了超募，募資 3 億美元，僅次于去年 5 月上市的 Acelyrin（IPO 募資額達 5.4 億美元）。
上市首日，公司股價首日暴漲 24.88%。無論是 IPO 發行規模，還是首日漲幅，均顯示出市場對 Apogee 的超高熱情，然而，Apogee 僅僅成立 7 個月時間，核心管線尚未正式進入臨床階段。
如果算上 IPO 募資，意味着 Apogee 在成立半年多的時間，便累計獲得了 3.69 億美元的融資。這還是在市場下行、資本寒冬之中完成的。這樣的成績，對于絕大多數苦于寒冬融資無門的 biotech，絕對是不敢想象的事情。
那麼，為什麼 Apogee 獲得資本市場的追捧？
這背後是市場對于自免潛在重磅藥物的追捧。
2022 年 12 月，輝瑞與 Roivant Sciences 宣布成立 Telavant，專注于 TL1A 單抗 RVT-3101 的開發和商業化；
12 月，武田以 60 億美元的價格從 Nimbus Therapeutics 收購口服的選擇性變構酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制劑 NDI-034858；
2023 年 4 月，默沙東以 118 億美元收購 Prometheus Biosciences，獲得了 TL1A 資產；
6 月，禮來以 24 億美元收購 DICE Therapeutics；
10 月，羅氏以 71 億美元收購 Telavant，獲得後者重磅核心產品潰瘍性結腸炎候選治療藥物 RVT-3101 ……
在海外，自身免疫疾病藥物市場一直是藥王儲備池。盡管老藥王修美樂在專利懸崖之下，銷量一路下滑，但度普利尤單抗等後來者的快速崛起，依舊讓市場對自免領網域充滿想象。
2023 年底，Nature 雜志子刊發布《TOP product forecasts for 2024》預測了 2024 年銷售額排名 TOP10 的產品，修美樂掉出前十，度普利尤單抗預計将進入前三甲。
2023 年，度普利尤單抗銷售額達到 115.7 億美元，支撐度普利尤單抗銷售額的一個重要适應症，便是特應性皮炎。今年，度普利尤單抗還有不少新适應症裏程碑事件，未來其銷售額天花板值得遐想。
而 Apogee 要做的便是挑戰甚至超越度普利尤單抗。
瞄準自免痛點
度普利尤單抗的吸金力度之大，讓後來者們蠢蠢欲動，特應性皮炎也成為了藥企的必争之地。
一來，這一市場患者規模龐大；二來，由于特應性皮炎致病機制尚未完全清晰，因此無法治愈，患者需要長期用藥。
最重要的是，由于現有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每兩周給藥一次，這使得，對特應性皮炎的治療存在着極大的臨床未滿足需求。
Apogee 則瞄準這一痛點，其核心管線主打長效半衰期。這對于需要長期用藥的自免患者，無疑是一大吸引力。
其當前進展最快的管線，即意在挑戰禮來 Lebrikizumab、賽諾菲度普利尤單抗的重磅競争對手 APG777。
與 Lebrikizumab 一樣，APG777 靶向 IL-13 細胞因子。
在免疫系統異常炎症假説中，異常炎症，是指由于各種因素導致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過敏原後，被激活的由 2 型輔助性 T 細胞驅動異常免疫應答。
理論上，阻斷 IL-4 和 IL-13 這兩個給Ⅱ型免疫反應通風報信的調節因子，能阻斷 Th2 炎症的中樞通路，抑制過強的免疫反應。
IL-13 和 IL-4 作為配體，要和相應受體結合才能發揮功能。度普利尤單抗的機制是用 IL-4R α 抗體與 IL-4R α 結合，IL-13 和 IL-4 自然無從與受體結合。
而 APG777 則被設計為結合 IL-13，從而通過阻止 IL-13R α 1/IL-4R α 異二聚體的形成來破壞 Th2 信号傳導。
其獨特之處在于，通過 YTE 突變優化抗體結構，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長，提高患者的用藥依從性。
APG777 在片段可結晶（Fc）區含有三重氨基酸修飾，通常為 M252Y/S254T/T256E（即 "YTE" 突變），旨在通過在酸性 pH 條件下增加與新生兒 Fc 受體（FcRn）的結合來延長其在非人靈長類動物和人類中的半衰期。
臨床前數據顯示，APG777 在抑制 IL-13 信号傳導方面與禮來的 Lebrikizumab 有相同或更好的效力，且半衰期更長。預計 APG777 的人類半衰期約為 80 至 110 天。
這樣的研究數據，支持 APG777 每兩個月一次的維持給藥計劃。因為許多 AD 患者會經歷 " 針頭疲勞 "，尤其是兒科患者經常害怕針頭，每兩三個月給藥一次，将會增加患者的用藥依從性。
這可能會為中度至重度 AD 患者護理标準，帶來潛在的變革性變化。也正是基于這一預期，Apogee 倍受資本追捧。
臨床前的優秀表現延續至一期臨床，甚至大超 Apogee 預期。
數據顯示，APG777 能夠抑制 AD 關鍵生物标志物 pSTAT6 和 TARC 持續 3 個月以上；與 IL-13 類藥物擁有類似的安全性，相比 IL-4R α 單抗結膜炎發生率低、止癢方面表現不錯；超長的半衰期，二期臨床将探索 3 個月到 6 個月注射一次的治療方案。
Lebrikizumab 在特應性皮炎的臨床效果已經堪稱優秀，相比度普利尤單抗用藥方式更長效（四周一次）且安全性也更具優勢，而 APG777 則展現出更優的潛力。
3 到 6 個月意味着，APG777 每年僅需 2-4 次注射，而當前治療範式為每年 12-26 次注射。如果能夠繼續保持，無疑将極大提升患者依從性。
這一結果發布後，Apogee 股價暴漲 42%，目前總市值已達 40 億美元。
一套行之有效的打法
不止 APG777，Apogee 其他管線也主打長效。
比如 APG808。這是一種靶向 IL-4Ra 的延長半衰期單抗，用于治療 COPD。在頭對頭臨床前試驗中，已經證明，APG808 在抑制 IL-4R α 信号傳導方面，與度普利尤單抗相同或更好的效力。
此外，根據臨床前研究，APG808 可以每六周或每兩個月維持給藥一次，而第一代 IL-4R α 抗體每兩周給藥一次，APG808 将帶來顯著的改進。
Apogee 的第三個項目 APG990 是一種針對 OX40L 的延長半衰期單抗，同樣用于治療 AD。雖然該靶點在腫瘤适應症研發方面遭遇挫折，但 OX40 或其配體 OX40L 的抗體一直是全球自免領網域的研發熱門方向。随着安進、賽諾菲的 OX-40 抗體的突破，競争更是白熱化。
Apogee 第四個項目 APG222，是針對 IL-13 和 OX40L 的潛在聯合療法用于特應性皮炎。
可以看到，Apogee 的核心管線主打的就是半衰期延長，且圍繞自免領網域的熱門靶點做了多重布局。
除此之外，Apogee 也希望不斷擴大藥物的适應症。比如針對 APG777，Apogee 表示可能會在 2025 年啓動一項針對哮喘的 2 期試驗，以進一步評估開發 APG777 用于其他 I&I 适應症的機會，包括斑秃、鼻窦炎、慢性自發性荨麻疹、嗜酸性粒細胞性食管炎和結節性癢疹等。
表面來看，Apogee 獲得市場追捧，是基于其核心管線的巨大潛力。但更進一步來看，這更像是由 Paragon 背後的投資機構發起的，一場有預謀的 " 生物科技實驗 "。
Paragon 是由 Fairmount Funds 創辦，Apogee 創始股東也包括了 Fairmount 和 Venrock 兩家機構。正如前文所説，Apogee 是從 Paragon 拆分出來的第一家公司，Spyre Therapeutics 則是 Paragon 拆出來的第二家公司。
從管線策略來看，Spyre 與 Apogee 極其相似。Spyre 核心管線為針對炎性腸炎（IBD）的長效抗體，SPY001 和 SPY002 預計 2024 年進入臨床研究階段。
其中，SYP001 的靶點為 α 4 β 7，即武田的重磅 IBD 藥物維得利珠單抗的靶點。Spyre 表示，相比維得利珠單抗目前是每兩周一次給藥，SYP001 的目标是達到每兩個月或每季度給藥。
SPY002 則靶向重磅交易不斷的 TL1A。去年，默沙東和羅氏先後斥巨資收購相關管線。Spyre 對 SYP002 同樣充滿信心。
從資本市場表現來看，Spyre 先 Apogee 一步完成借殼上市。去年 6 月，Aeglea 宣布以換股交易的方式收購 Spyre。
盡管均處于臨床前，但 Spyre 的管線同樣吸引了大量投資者。Aeglea 與 PIPE 投資（私募基金）達成無投票權可轉換優先股的最終協定，籌集到 2.1 億美元。這些資金将用于推進 Spyre 潛在同類最佳的 IBD 產品組合并支持運營，直至 2026 年。
而自 2023 年 11 月至今，Spyre 股價漲幅超過 270%，最新市值達 16 億美元。
換句話説，在資本市場表現層面，Spyre 與 Apogee 同樣優秀。
在資本情緒高漲時期，大部分管線僅處于 I 期臨床階段，甚至更早期的 biotech 也能完成上市融資。但如今的環境，市場更追求确定性。Spyre、Apogee 卻靠着臨床前管線，迅速完成融資、上市。
Paragon 似乎形成了一套行之有效的路徑，旗下公司所選擇的領網域，存在着巨大的未被滿足的臨床需求，均主打長效針對市場痛點，完美契合了市場對于自免潛在重磅藥物的追捧。
當然，一切還要靠數據説話。
在自免這一大風口上，Apogee 并非被吹得最高的那一個。
去年 5 年，自身免疫新藥公司 Acelyrin 以 5.4 億美元融資，高調完成 IPO 上市，成為 2023 年美股 IPO 規模最大的生物醫藥企業，上市首日同樣大漲 30%。
但随着其核心管線在治療中度至重度化膿性汗腺炎的 IIb/III 期試驗中失敗，Acelyrin 又回到了現實。如今，Acelyrin 市值僅 8 億美元。去年一年其股價較 IPO 發行價跌去 56%，成為年内表現最差的生物醫藥新股。
相比之下，Apogee 已經用一期數據證明了其臨床前數據的可延續性，也獲得了市場的大力追捧；Spyre 則還處于自證階段。
盡管早期數據亮眼，後期翻車的故事屢見不鮮，但華爾街大佬們願意加入這場豪賭。
