今天小編分享的财經經驗：當恒瑞醫藥“放棄”自主出海，歡迎閲讀。
文 | 氨基觀察
風險這個東西，對于藥企來説，應當最熟悉不過的。
根據 BIO 等組織發布的關于藥物臨床開發成功率的報告，在統計完 9704 個藥物的 1.27 萬個臨床開發項目後，BIO 發現，2011 年至 2020 年十年間，藥物開發項目從 1 期臨床到獲得 FDA 批準上市的成功率平均為 7.9%，所需要的時間平均為 10.5 年。
對于國内藥企來説，要面對的是比一生九死還要殘酷的現實，因為還要面對出海的層層試煉。
但海外市場是更寬闊的大海，通過國際化讓產品走向世界是每個藥企的夢想。
那麼，當藥企厭惡風險之後呢？
相比自主出海，旱澇保收的對外授權模式，正在愈發受到青睐。包括一些不差錢、創新力也足夠的傳統大藥企。
比如，恒瑞醫藥這艘大船在出海這條路上，正在調頭。
相比當初野心勃勃推動 " 雙艾組合 " 出海，恒瑞醫藥正在改變自己的出海戰略。日前，在和《醫藥魔術方塊》溝通時，恒瑞醫藥副總經理張連山表示，現在每個產品都願意尋求合作。
" 我們改變策略，任何一個產品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發。除了成本，對外合作也是一種去風險的模式。"
風險面前，野心退位。
這對于創新藥行業，又意味着什麼？
出海大冒險
出海不僅是夢想，對于恒瑞醫藥來説，更是一次不得不進行的大冒險。
甚至于，在新的衡量标準下，有這樣一種聲音，出海成功與否，将是決定恒瑞醫藥能否保持 " 一哥 " 地位的關鍵。
的确，加速創新轉型的恒瑞醫藥，走到一個十字路口。
一來，過去靠着國内市場，恒瑞醫藥對于海外市場的布局或許并不急迫。但在國内創新藥内卷，藥企紛紛出海尋找增量的情況下，國際化也被提到了更重要的高度。
而恒瑞醫藥，雖然早在 2020 年年報中就提出了 " 國際化 " 的方向，但過去幾年，其國際化進展并不順利。
二來，卡瑞利珠單抗已然落後，圍繞 PD-1 的國際化，成為其必須拿下的一戰。倘若這一搏成功，卡瑞利珠單抗也不是沒有可能重回輝煌，更能改變其出海困局。
因此，恒瑞醫藥對于雙艾組合（卡瑞利珠單抗 + 阿帕替尼）出海，寄予厚望。根據交易條款來看，恒瑞醫藥與合作夥伴雙方 Elevar 合作，恒瑞醫藥實際負責管理海外臨床試驗，所有中國以外的研究費用由雙方平攤。
并且，沒有首付款，只有成功上市并達到一定銷售額，恒瑞醫藥才能拿到裏程碑款，最高為 6 億美金；銷售抽成則與 Elevar 的淨利潤相關，比例在 20.5% 左右。
某種程度上，對于 Elevar 來説，這是一筆無風險的交易。而恒瑞醫藥之所以這樣做，或許是出于對產品的信心，希望自己主導海外臨床，加速上市，拿到高額的抽成。畢竟，全球肝癌市場足夠龐大。
去年 2 月份，恒瑞醫藥在調研中便表示，出海工作重點之一是雙艾組合在海外的申報；5 月，Elevar 便提交了上市申請。
今年 5 月份，由于 CMC 及旅行限制等因素，FDA 拒絕了雙艾組合。5 個月後，恒瑞醫藥宣布，已經重新向 FDA 遞交了雙艾組合的上市申請。
盡管三期臨床結果發表在醫學頂刊《柳葉刀》，但臨床試驗并不算完美。比如，83% 的受試者都是亞洲人，試驗中的白人占不足 17%。這種情況，雙艾組合能否成功獲批尚不可知。
而眼下，恒瑞醫藥已經對出海策略做出了反思與調整。
在和《醫藥魔術方塊》交流時，張連山表示，海外戰略有所調整，現在每個產品都願意尋求合作。
" 過去卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼組合的出海方式，放到現在，我們不會這麼做，因為成本太大。
我們改變策略，任何一個產品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發。除了成本，對外合作也是一種去風險的模式。過去國内企業跟海外公司達成過一些合作，所謂面臨退貨，其實這是很正常的，錢拿到，風險也去除了。
但是實事求是來看，并不是我們的每一個產品都有對外合作的機會。"
換句話説，恒瑞醫藥想出海，但不想繼續冒險了。
厭惡風險
説起來，恒瑞醫藥的轉變，同樣始于 2023 年。
1 月份，江寧軍加入恒瑞醫藥，負責公司創新藥國際化、臨床研究和商務拓展工作。同時，由孫飄揚、張連山、江寧軍組成戰略決策小組，負責公司戰略和研發決策。
2 月起，恒瑞醫藥拉開了加速出海的序幕，包括 EZH2 抑制劑 SHR2554、TSLP 單抗 SHR-1905、HER1/HER2/HER4 靶向藥物馬來酸吡咯替尼、PARP1 抑制劑 HRS-1167、Claudin-18.2 ADC SHR-A1904 被授權出去，總交易金額超 40 億美元。
其中，其與默克就 HRS-1167、SHR-A1904 等管線，達成最高可達 14 億歐元的 BD 交易。這也是恒瑞醫藥首次與 MNC 達成合作。
根據協定，恒瑞醫藥将獲得 1.6 億歐元的首付款、高至 9000 萬歐元的技術轉移費和行權費，及研發裏程碑付款、銷售裏程碑付款，總額可能高達 14 億歐元。
2023 年之前，恒瑞醫藥對于出海合作，整體趨于謹慎，或者説保守；2023 年之後，其一面推進雙艾組合上市，一面加速調整出海策略。
那麼，是什麼促成了改變？
一方面，恒瑞醫藥轉型創新的定力沒有變過。近年來，其研發投入占營收比重都在 20% 以上。然而，需要指出的是，其在某些方面有些保守，比如發展 BD 的時機、節奏等。
簡單來説，恒瑞醫藥的國際化形式上啓動并不晚，但真正的國際化晚了。
另一方面，相比 biotech，恒瑞醫藥顯得有些 " 大而不精 "。90 多個管線在研，每年研發部申請近 20 個新分子，整體研發投入巨大，但每個分子在篩選優化、驗證程度上并不高。
在研發上無法放開手腳投入，一個可想而知的原因是，恒瑞醫藥花的是自己賣藥掙的錢，需要考慮收支平衡。
如果不考慮融資，藥物高研發、高投入的前提應該是高回報。但在國内市場，這幾乎難以做到，所以必須出海。
而對一哥來説，即使在海外完成了研發，其所擅長的銷售模式，在海外也未必行得通。如百濟神州一般，在不同的文化語境與監管要求下，要從頭開始在海外建立一支完整的研發、注冊和銷售隊伍，難度可想而知；更何況，現實的融資環境也不容許。
眼看自主出海難以推進的情況下，要打破出海困局，或許只有一條路可走，放開合作。
張連山曾坦言，" 藥物按照美國市場價格在中國賣，不是我們作為一家中國企業應當去做的事情。但我們不是一個慈善組織，是一個公司，做創新需要回報，我們需要給投資者回報、給員工發工資，所以必須要把產品拿到海外的價值市場。"
至于怎麼拿到海外市場，他也説了：任何一個產品，在任何臨床階段，都會尋求跟海外合作開發。
因為，成本低、風險低。
而在交足 " 學費 " 後，恒瑞醫藥也摸索出一種新的出海形式。
通過技術入股，與海外資本一起攢局。
在降低風險的同時，還能鎖定遠期收益。
大藥企出海之辨
今年 5 月，恒瑞醫藥就 GLP-1 等產品組合的海外權益，授權給美國 Hercules 公司。
通過前期 1.56 億元左右的研發投入，撬動總價 60 億美元的交易，其中僅首付款便達到了 1 億美元。除了首付款、裏程碑等，恒瑞醫藥還将獲得 Hercules19.9% 的股份。
即使後期臨床失利，其也已經收到了保底的 1 億美元。通過這種合作，減少了後期高昂成本投入，分散了研發風險，又通過股權，保留了未來獲得收益的權利。
看上去，一舉多得。只是，有得必有失。以 license out 交易的方式出海，或許也就意味着喪失了一次絕佳的出海練兵機會。
這種轉變背後，很現實也很真實。" 随着多款產品對外許可的實現，我們可以比較快地實現海外市場的回報，這非常重要。" 張連山表示。
2024 年上半年，恒瑞醫藥的創新藥收入為 66.12 億元，對外許可收入為 1.6 億歐元。
不止恒瑞醫藥，包括翰森制藥等大藥企也選擇了這條路。這或許意味着，大部分國内藥企，還沒有做好出海的準備，還需要更大的 " 野心 "。
相比短期的收入，也有市場人士認為，恒瑞醫藥作為一哥，BD 目标應該與 biotech 有根本不同。
中國藥企必須走出去，中國也到了需要世界級藥企的時刻。
而參考日本藥企的崛起，對國内藥企很有借鑑意義。
如今創新藥企面臨的困境，與 80 年代的日本藥企相似。内卷 + 醫保控費趨勢下，讓不少國内藥企倍感焦灼。與此同時，國家正在大力鼓勵真正的創新。這是挑戰也是機遇。
面對持續的控費趨勢，越來越多日本藥企将眼光放到海外，踏上出海之路。而形式也不僅僅是旱澇保收的對外專利授權模式，還包括建立合資公司等，尤其後者。
武田制藥出海的第一步，便是通過與海外藥企建立合資公司。通過合資公司積攢了豐富的财富和經驗後，武田制藥開始只身一人奔赴全球化。1998 年，其開始在美國建立自己的獨立子公司進行藥物銷售，并通過不斷并購海外優質藥企，拓寬自身管線。
2020 年，武田跻身全球藥企前十，這也是亞洲藥企最好的成績。
除了武田，安斯泰來、鹽野義等藥企都曾通過與大藥企創辦合資藥企來實現出海。相比于直接将海外權益賣出，這種方式雖然早期投入更大也更艱難，但也能幫助國内藥企完成經驗積累。
這些日本藥企走出日本，底氣與野心缺一不可。
回到國内來説，在寒冬中，絕大多數 biotech 并沒有太多選擇，只能通過 license out 活下去。但是，對于底氣更足的傳統大藥企呢？
一方面，它們家底殷實，經得起折騰。截至今年 6 月末，翰森制藥賬上現金及金融資產共計 234.97 億元；恒瑞醫藥擁有現金及金融資產 232.85 億元。
這樣的資金儲備，足以支撐國内大藥企的國際化腳步。
另一方面，它們的管線儲備也足夠。比如恒瑞醫藥，SHR-A1904 臨床進度居前，有望與其他選手在超越 Claudin18.2 FIC 這條路上，一争高下。
在今年 ESMO 會上，恒瑞醫藥首次公布了 SHR-A1904 的數據。在治療胃或胃食管連接部癌的 I 期研究中，在基線和≥ 1 次基線後評估的患者中，6.0 mg/kg 劑量組中，ORR 和 DCR 分别為 55.6% 和 88.9%；8.0 mg/kg 劑量組中，ORR 和 DCR 分别為 36.7% 和 86.7%。
整體安全性尚可，患者可耐受，大多數 AE 為腫瘤化療藥物所常見，臨床潛力可期。
翰森制藥去年底對外授權的 2 款管線，都具有 FIC 潛力。其中，B7-H3 靶點全球進入臨床階段藥物共 9 款，翰森制藥的 HS-20093 處于二期臨床，進度全球第二；進入臨床階段的 B7-H4 ADC 僅 4 款，HS-20089 進度全球第一。
如果它們不去嘗試，屬于我們的 " 中國羅氏 "，又從何而來呢？
