今天小編分享的财經經驗：爆賣27億後沉寂：漸凍症新藥的市場奇迹與退市現實，歡迎閲讀。
文 | 氨基觀察
2014 年，一場由社交網絡發起的冰桶挑戰席卷全球，漸凍症患者開始進入公眾視野。
當年，肌萎縮側索硬化症（簡稱 ALS）協會将冰桶挑戰籌得的 220 萬美元投資于一款漸凍症新藥的研發。
8 年後，這款由善款資助研發的藥物 Relyvrio 獲批上市，并迅速獲得了商業化成功。
盡管定價高達 15.8 萬美元，ALS 也屬罕見病，但 Relyviro 仍創造了一個市場奇迹，2023 年銷售額達 3.8 億美元，約合人民币 27 億元。
根據華爾街分析師預測，Relyvrio 在巅峰時期有望為 Amylyx 創造超過 10 億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
如今，這一切随着 Relyvrio 三期臨床的失敗，Amylyx 決定将其撤出市場，戛然而止。
可以説，Relyvrio 的上市與退市，是患者迫切需求與科學嚴謹性博弈的結果，過程充滿了期待與争議。
它的上市，是在患者強烈呼聲和未滿足的臨床需求推動下，FDA 做出的一次妥協。然而，科學的嚴謹性不容忽視。Relyvrio 在關鍵的三期臨床試驗中失敗，主要終點、次要終點均未達成，亞組分析同樣未能得到驗證，最終導致了其退市的必然命運。
盡管 Relyvrio 的故事似乎已經落幕，但它留給我們的啓示卻是深遠的。在面對復雜疾病時，需要選擇合适的主要終點和次要終點，需要更加重視患者個體差異，也需要對疾病機制進行更加深入的研究以尋求真正的突破。
對于 ALS 這樣的疾病，每一次藥物研發的嘗試都是對患者希望的承載，每一次失敗都是對科學極限的探索。盡管道路漫長且充滿挑戰，但我們仍期待藥企能夠不斷突破，為患者帶來真正的希望。
漸凍症的市場奇迹
漸凍症是一種不可逆的致死性運動神經元病，主要症狀為四肢和軀幹肌肉表現進行性加重的肌肉無力和萎縮，逐漸失去運動功能，就像被 " 凍住 " 一般。
該病一般進展迅速，半數以上患者确診後平均生存時間為 3-5 年，最後多死于呼吸肌無力導致的呼吸衰竭。據估計，ALS 在全球範圍内的發病率約為十萬分之二。
漸凍症與阿爾茨海默症一樣，至今發病機制尚不明确。科學家普遍認為其病因是基因與環境共同作用的結果，還有專家曾試圖用氨基酸毒性學説、人體免疫學説、神經微絲的新陳代謝異常學説等來解釋漸凍症的發病原理，但均無統一定論。
總而言之，這是一種致病機制十分復雜，沒有明确靶點的疾病，這也導致 ALS 新藥的研發失敗率高，治療藥物十分有限。
FDA 分别于上世紀 90 年代和 2017 年批準兩款 ALS 治療藥物利魯唑和依達拉奉，但它們對患者生存和症狀管理的影響不大。
而 Amylyx 研發的 Relyvrio，曾被不少人視為 ALS 患者的救星。
這是一種由苯丁酸鈉和牛磺酸二醇組成的專有口服固定劑量復方制劑，苯丁酸鈉是一種小分子伴侶，旨在減少未折疊蛋白反應（UPR），防止因 UPR 導致的細胞死亡；牛磺酸二醇是一種 Bax 抑制劑，旨在通過凋亡減少細胞死亡。二者在固定劑量配方中聯合使用，靶向 ALS 和其他神經退行性疾病中的内質網和線粒體依賴性神經元退行性變通路，減少神經元死亡和功能障礙。
事實上，ALS 不是 Amylyx 的最初目标，最初是阿爾茨海默氏症，而當得知該藥也可能對 ALS 有效，且臨床二期就可能獲得 FDA 的批準，Amylyx 決定優先轉向 ALS。
随後，Relyvrio 通過一個數據解讀頗有争議的二期臨床試驗結果，與 FDA 反復周旋。起初，FDA 外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會并不打算批準這款藥。
在 2 期臨床試驗中，Relyvrio 能減少與神經退行性疾病相關的标志物，如 Tau 和 YKL-40。2 期臨床試驗對比了 Relyvrio 與安慰劑的效果。結果顯示，服藥組肌肉功能和運動功能下降速度明顯慢于安慰劑組，達到臨床主要終點。
2021 年 4 月，FDA 對 Relyvrio 的試驗設計與操作提出質疑，提出需要等招募人數更多的三期試驗結束才能接受申請。但是，在 " 生命倒計時 " 的漸凍症患者聲讨中，FDA 最終做出妥協，于同年 9 月允許 Relyvrio 以二期試驗結果申請上市。
而在上市專家委員會的讨論中，專家們再次表達了對 Relyvrio 現有數據説服力的懷疑——試驗規模小、缺失數據、用于分析主要終點的統計方法的适當性以及随機化方案等問題。
也就是説，專家們認為，二期結果雖具有統計學意義，但仍不足以确定 Relyvrio 可以改善疾病進展。
2022 年 9 月 8 日，FDA 不顧專家委員會的反對，提前批準 Relyvrio 上市。
由于 Relyviro 的研發、上市都獲得了漸凍症患者組織的大力支持，這也使得該藥上市前就在漸凍症患者群體中知名度很高，上市後也迅速獲得市場青睐。
此前，Relyvrio 的定價為每年 15.8 萬美元（約合人民币 114 萬元）。财報顯示，2023 年，Relyviro 銷售額達 3.8 億美元（約合人民币 27 億元）。
盡管定價高昂，ALS 也屬于罕見病，Relyviro 仍創造了一個市場奇迹。而根據華爾街分析師預測，該藥在巅峰時期有望創造超過 10 億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
遺憾的是，上市僅一年半，Relyviro 就從雲端墜落。
走向退市
盡管 Relyvrio 在早期研究中展現了一定潛力，但在更大規模、更長時間的試驗中，其療效并未得到充分驗證。
3 月 8 日，Amylyx 宣布 Relyvrio 在 3 期臨床試驗失敗，公司股價暴跌 82%，從近 20 美元 / 股跌至 3.36 美元 / 股，最新股價僅 1.87 美元 / 股，市值僅剩 1.27 億美元。
4 月 4 日，Amylyx 也宣布了一個被很多人認為是必然的動作，Relyvrio 将退市。
Relyvrio 已獲批上市還被要求做臨床三期，這是因為其上市本身充滿争議。當初，由于沒有看到生物标記物差異無法以替代終點做加速審批，因此 Relyviro 已經獲得了完全批準。
兩者的區别在于，加速批準建立在後期驗證性臨床試驗成功，才能轉為全面批準。FDA 針對該藥召開的專家聽證會裏，不少專家對 Relyvrio 全面獲批後，其後續 3 期臨床試驗的意義和可行性表達了深切的擔憂。
而 FDA 則是基于強烈未滿足的臨床需求和患者呼聲，決定批準其上市。當然，FDA 也做好了藥物無效時撤市的準備。
為了消除監管顧慮，Amylyx 在專家聽證會上表态稱，如果三期試驗不成功，公司自願将產品撤出市場。
如今，Amylyx 履行了當初的承諾。與此同時，Amylyx 表示，若後續患者希望繼續治療，可通過醫生聯系過渡到免費藥物計劃。
Relyviro 退市背後，一個不容忽視的因素是，其試驗結果過于失敗。
根據 Amylyx 在 2024 年美國神經學學會年會上提交的數據，在 48 周内，接受 Relyvrio 的患者在修訂的肌萎縮側索硬化功能評分量表（ALSFRS-R）中下降了 14.98 點。在後期試驗中，安慰劑組患者的分數比基線下降了 15.32 點。由此產生的治療效果為 0.343，統計顯著性的 P 值高達 0.667，沒有統計學意義，距離顯著差異的距離更是過大。
主要終點之外，次要終點也全部錯過。甚至于，亞組分析同樣沒有發現顯著功效的信号，也就是説，根據現有數據無法推斷 Relyviro 在某些患者中可能的有效性。
盡管已經決定從加拿大和美國退市，但 Amylyx 仍在試圖找出 Relyviro 失敗的原因。" 可能有某些生物标志物，可能有某些生物差異，還是其他？還是只是統計問題？我認為所有這些都是可能的，也是我們想繼續了解更多的事情。"Amylyx 聯席 CEO 表示。
Relyviro 的退市，對于 Amylyx 這家之前日入鬥金的 biotech 來説，無疑是重大打擊。在宣布退市的同時，公司也宣布了裁員 70% 的決定，以節約現金流，确保公司至少能夠維持運作至 2026 年。
Relyvrio 帶來的啓示
創新藥總是承載着無數患者的希望。但像 Relyviro 這樣與患者深度 " 綁定 "，甚至上市，也是在患者的強烈請願下，才讓 FDA 改變主意的并不多見。
而 Relyviro 的失敗，似乎也不會令人太意外。
當初 FDA 專家一致反對其上市，認為二期臨床數據不足以證明其有效性；到了 2023 年 10 月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會也建議拒批 Relyvrio 在歐洲上市。
如果從 ALS 新藥研發層面出發，Relyvrio 也只是眾多失敗者中的一員。
僅在 2023 年，就有多個 ALS 新藥研發遭遇失敗。從 Cytokinetics 的 reldesemtiv 未能通過中期分析，到 Apellis 和 Sobi 宣布停止 pegcetacoplan 的開發，再到 BrainStorm Cell Therapeutics 撤回 NurOwn 的上市申請，這無不映射出 ALS 藥物研發的艱難。
到了今年，壞消息還在接踵而至。一個多月前，Denali Therapeutics 透露，其與賽諾菲合作研發的藥物 DNL788 治療 ALS 的二期 HIMALAYA 研究未能達到 ALSFRS-R 評分的主要終點。
而對于漸凍症患者來説，Relyviro 的失敗及退市，将使他們面對更有限的治療選擇，新的有效藥物還需要漫長的等待與不确定性的煎熬。
盡管失敗在 ALS 領網域似乎成了常态，但 Relyviro 的經歷仍為我們帶來了啓示。
首先，設計 ALS 臨床試驗時，選擇合适的主要終點和次要終點頗為重要。為了确保試驗的有效性，選擇的臨床終點應具有臨床意義、可準确測量，并對藥物的效應具有足夠的敏感性。
一般情況，主要終點通常包括延緩疾病進展、提高患者生存率或生活質量等，而次要終點可以是生物學指标，比如生物标志物的變化等。Relyviro 提示着我們，如果能夠發現和利用這些生物标志物，可以更早地診斷 ALS、預測疾病進展并評估治療效果，指導臨床。
其次，由于 ALS 患者表現出極高的臨床異質性，包括症狀的種類和程度、病情進展速度的不同，因此，同一種藥物或許很難對所有患者都產生顯著療效。這種情況下，篩選對藥物治療敏感的患者亞群進行臨床試驗顯得尤為重要。
可惜的是，Relyviro 的亞組分析同樣沒有發現顯著功效的信号。
或許，在設計神經退化性疾病藥物臨床試驗方案時，需要特别重視患者個體差異的影響，通過加大樣本量或是優化研究方法、反復評估，來提高研究的準确性和可靠性。
同時，在臨床階段早期，就需要受試者的生物标志物、臨床指标及其他相關的生理學和分子學數據，以便更好地識别出對治療方法有積極反應的患者亞群，為後期的臨床試驗選擇更合适的患者。
當然，更重要的是，ALS 發病機制復雜，其中遺傳性 ALS 大約占 10%，散發性則高達 90%，因此，在早期藥物研發階段，明确藥物的作用機理，理解其如何影響 ALS 的病理生理過程，并設定明确的治療目标。這也是所有 ALS 新藥需要為之努力的。
盡管研發困難重重，但全球藥企對于 ALS 的研發仍保持較高的熱情。據醫藥魔術方塊數據庫的不完全統計，針對 ALS 适應症且處于 III 期臨床階段的藥物近 20 個。
面臨相當的未滿足臨床需求，漸凍症患者迫切需要創新治療藥物。期待醫學界能夠早日找到攻克漸凍症的關鍵鑰匙，為患者帶來新生的希望。
