今天小編分享的财經經驗：口服版司美格魯肽來了，但還不能用于減肥，歡迎閲讀。
作為 2023 年降糖、減重領網域甚至是整個醫藥領網域的現象級大單品，司美格魯肽以迅雷不及掩耳之勢席卷全球，引得無數藥企競折腰。
1 月 26 日，司美格魯肽原研廠商諾和諾德宣布，公司旗下的司美格魯肽片（商品名諾和忻 ®）獲批準上市，用于治療 2 型糖尿病。這是目前（截至 2024 年 1 月）全球首個且唯一的口服胰高糖素樣肽 -1 受體激動劑（GLP-1RA）。
但需強調的是，此次諾和忻獲批的适應症為 2 型糖尿病，而非讓其注射劑型大火的減重适應症。藥物臨床試驗登記與信息公示平台顯示，司美格魯肽片劑的 " 體重管理 " 适應症在國内仍處于 III 期臨床階段。
而在 GLP-1 藥物領網域，除減重适應症引發競相追逐以外，口服劑型也是追逐熱點之一。除諾和諾德外，其減重領網域的最強對手禮來也正在口服劑型方面發力。去年 7 月，醫學雜志 NEJM 發表了禮來新型口服 GLP-1 激動劑 Orforglipron 用于減重的 II 期臨床研究數據。
口服制劑獲批上市，但适應症不是減肥
1 月 26 日，國家藥品監督管理局（NMPA）發布的信息顯示，諾和諾德（中國）制藥有限公司旗下的司美格魯肽片（商品名諾和忻 ®）獲批準上市，用于治療 2 型糖尿病。這是國内首個獲批上市的口服 GLP-1（胰高血糖素樣肽 -1）受體激動劑。
據諾和諾德提供的資料，諾和忻是目前（截至 2024 年 1 月）全球首個且唯一的口服胰高糖素樣肽 -1 受體激動劑（GLP-1RA），其獲批标志着 GLP-1RA 類藥物進入口服時代。
雖然此次諾和忻的獲批适應症為 2 型糖尿病，但諾和諾德在提供的資料中也援引了北京大學人民醫院内分泌科主任紀立農的觀點：" 除降糖效果外，諾和忻能綜合管理包括體重、血壓和血脂等代謝指标，從整體水平調節代謝，全面改善多重代謝紊亂。" 同時，大型心血管結局研究 SOUL 研究将進一步探索司美格魯肽片的心血管獲益。
作為近年來當之無愧的明星藥品，司美格魯肽的爆火，不僅是因其可以用于降糖，更是由于其在減重領網域的應用。截至目前，諾和諾德獲批的司美格魯肽劑型分别為：Ozempic（注射用降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥）和 Rybelsus（口服降糖藥）。
2023 年前三季度，前述三種劑型實現合計收入超過 1002 億丹麥克朗（約合 145 億美元），有機會問鼎 2023 年全球 " 藥王 "。其中，Ozempic 銷售額同比增長 53% 至 656.53 億丹麥克朗，Wegovy 銷售額同比增長 481% 至 217.29 億丹麥克朗，Rybelsus 銷售額同比增長 77% 至 128.40 億丹麥克朗。基于此業績，諾和諾德預計全年銷售額增長 32% 至 38%，營業利潤增長 40% 至 46%。
但值得強調的是，此次獲批的口服司美格魯肽片，其适應症并不包括減重。在美國，該口服藥物也沒有獲批減重适應症。
去年 6 月，諾和諾德還在國内提交了司美格魯肽注射液減重适應症的上市申請并獲受理，但目前尚未正式獲批。
也就是説，無論是司美格魯肽注射液還是口服制劑，目前在國内都還是一款降糖藥物。但參照此前司美格魯肽注射劑在減重領網域的爆火，如何嚴格規範管理口服版在減重适應症内用藥，是諾和諾德需要解決的一個問題。
圖片來源：每日經濟新聞 資料圖
卷劑型：多肽 GLP-1 和小分子 GLP-1 藥物之争
在司美格魯肽制劑爆火後，制藥企業紛紛布局 GLP-1 類藥物。其中，減重适應症、多靶點和口服劑型是主攻方向。但截至目前，在全球範圍内，諾和諾德的司美格魯肽片還是唯一一款獲批的口服 GLP-1 藥物。
口服類 GLP-1 藥物的研發難點主要包括：多肽分子容易受到胃腸道環境影響、滲透性低等因素影響，降低口服的生物利用度。諾和諾德方面介紹，多肽類藥物通過胃腸吸收、實現口服一直是藥物研發歷程上的難題。諾和忻借助 "SNAC 吸收促進劑 " 技術，實現了 GLP-1RA 類藥物經口服途徑給藥的跨越。SNAC 的促吸收作用可将口服給藥途徑的司美格魯肽分子生物利用度提高約 100 倍。
而在口服司美格魯肽制劑的研發上，還有多家藥企紛紛折戟，放棄對口服劑型的研發。如去年 6 月，輝瑞終止旗下口服 GLP-1 候選藥物 Lotiglipon 的開發，這一決定主要是基于安全性考量。
去年 12 月，輝瑞宣布旗下每日服用兩次的實驗性減肥藥 danuglipron 不會進入 III 期研究，這已經是過去半年來輝瑞旗下第二款折戟沉沙的小分子 GLP-1 口服藥。
值得一提的是，諾和諾德的 GLP-1 受體激動劑是多肽類型，是内源性胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）的合成類似物。其特點是半衰期得到增強，但穩定性較差。在口服制劑上，更需要解決其生物利用度的問題。
輝瑞的前述兩款口服藥物為小分子藥物，穩定性和藥代動力學較多肽更具優勢。同時，在產能和成本上，小分子藥物也是更優選。但在安全性和藥物效果上，小分子 GLP-1 還需要得到更多有效臨床試驗數據的印證。
就在去年 6 月，阿斯利康也宣布終止口服 GLP-1 候選藥物 AZD0186 的 I 期試驗，該藥物被開發為 2 型糖尿病的潛在治療藥物。阿斯利康的終止理由是，該藥物的實驗數據無法説明比已上市的其他藥物有更高的療效和耐受性。AZD0186 也是一款小分子 GLP-1 激動劑。
在國内，信達生物（1801.HK，股價 33.35 港元，市值 540.88 億港元）、華東醫藥（000963.SZ，股價 31.56 元，市值 553.7 億元）等廠商也都在開發口服類 GLP-1 減肥藥。華東醫藥自主研發的口服小分子 GLP-1 受體激動劑 HDM1002 糖尿病适應症已于 2023 年 5 月首獲中美雙 IND（新藥臨床試驗申請）批準。該藥物肥胖适應症的中國 IND 申請也已于 2023 年 9 月獲批。
圖片來源：視覺中國 -VCG111123033492
卷适應症：誰能拔下口服減重藥物 " 頭籌 "？
在将口服司美格魯肽推動至減重領網域這件事上，包括諾和諾德等在内的藥企一直都不遺餘力。
藥物臨床試驗登記與信息公示平台顯示，2023 年 4 月，諾和諾德旗下的司美格魯肽片劑在中國首次啓動了針對 " 體重管理 " 的 III 期臨床試驗。本次臨床試驗入組患者為 200 名，将在北京大學人民醫院、上海市浦東新區人民醫院、復旦大學附屬華山醫院、南京醫科大學第二附屬醫院等 15 家醫院開展。
臨床試驗詳情顯示，該研究是一項多中心、随機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，拟納入 200 例體重指數（BMI）≥ 28.0kg/m2 或 BMI ≥ 24.0kg/m2 且伴有≥ 1 種體重相關伴發疾病的成年受試者。體重相關伴發疾病應為高血壓、T2D、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停或心血管疾病。此外，有 1 型或 2 型糖尿病史的患者不包括在内。
去年 5 月，諾和諾德官網還公布了一起口服司美格魯肽用于減重的 I 期臨床試驗數據。該研究共納入 667 例伴有一種或多種并發症、平均基線體重為 105.4kg 的肥胖或超重成人患者，旨在評估口服司美格魯肽（50mg，每日 1 次）對比安慰劑的減重效果和安全性，試驗組和對照組患者期間都需要生活方式幹預。數據顯示，在 68 周時，肥胖症和超重患者口服司美格魯肽 50mg，實現 15.1% 減重。
但諾和諾德在這一領網域并非沒有對手，被外界視為最強競争者的禮來也在口服制劑的減重适應症上狂奔。
去年 7 月，醫學雜志 NEJM 發表了禮來新型口服 GLP-1 激動劑 Orforglipron 的 II 期臨床研究數據。數據顯示，在這項 II 期随機雙盲對照臨床試驗中，研究者招募了患有肥胖（Obesity，BMI>=30）或超重（Overweight，BMI>=25）且至少患有一種肥胖相關的疾病且沒有糖尿病的成年人。參與者被随機分配接受四種劑量之一的 Orforglipron（每天 12、24、36 或 45mg）或安慰劑，持續治療 36 周。
研究結果顯示：基線時，患者的平均體重為 108.7 公斤，平均體重指數（BMI）為 37.9。第 26 周時，Orforglipron 劑量組的體重相對于基線的平均變化範圍為 -8.6% 至 -12.6%，安慰劑組為 -2.0%。第 36 周時，Orforglipron 組的平均變化範圍為 -9.4% 至 -14.7%，安慰劑組為 -2.3%。
除 Orforglipron 外，被視為司美格魯肽最強競争對手的禮來旗下的替爾泊肽于 2023 年 11 月獲 FDA 批準作為減肥藥上市。去年 8 月，替爾泊肽在中國申報減重适應證并獲受理。
卷療效、卷劑型、卷靶點，GLP-1 藥物的攻防之戰将在 2024 年繼續上演。
每日經濟新聞
