今天小編分享的财經經驗：“減肥神藥”賣爆，全球缺貨！跨國藥企去年吸金超百億美元，中國專利存争議，歡迎閲讀。
本文來源：時代周報 作者：杜蘇敏、鄧宇晨
6 月 3 日，國家藥監局藥審中心（CDE）官網顯示，全球胰島素巨頭諾和諾德（NVO.NYSE）的司美格魯肽注射液（Ozempic，中文商品名為諾和泰）的新适應證上市申請已獲得受理。
外界普遍推測此次申報的是 " 減肥适應症 "，即作為低卡路裏飲食和增加體力活動的輔助治療用于初始體重指數 BMI ≥ 30kg/㎡ ( 肥胖 ) ，或 27kg/㎡≤ BMI
圖片來源：諾和諾德
時代周報記者從業内人士處了解到，一款新藥的上市申請從獲受理到正式獲批要近 2 年的時間，而對于新增适應症的產品，審批時間有望縮短一半。也就是説，如果一切順利的話，可用來減重的司美格魯肽注射液最快一年内就能在國内獲批上市。
不過，該适應症對适用人群仍然有着嚴格的要求，首先為成人患者，且患者的初始體重指數要≥ 27kg/㎡。這意味着，健康人士單純出于減肥目的使用司美格魯肽注射液，仍屬于超适應症範疇。
然而，因減肥效果更好、副作用更小，近年來，司美格魯肽已風靡富豪圈和明星圈，特斯拉創始人埃隆 · 馬斯克曾自爆使用司美格魯肽一月瘦了 18 斤。由此，司美格魯肽已被冠上 " 減肥神藥 " 的稱号（參見時代周報報道《打一針瘦 8 斤？降糖藥司美格魯肽成 " 減肥神藥 "，斷貨成常态，假藥風險激增》）。超高的熱度和廣闊的市場前景也助長了國内外藥企的熱情，GLP-1 靶點藥物成為近年糖尿病和醫美賽道的研發熱點。
" 這個靶點實在太火，也有很硬的邏輯存在，會成為爆款。"6 月 5 日，在上市藥企從事 GLP-1 藥物研發的李鳴（化名）告訴時代周報。
目前，諾和諾德原研的初代產品利拉魯肽已過專利保護期，多家國内藥企已入局研發。由華東醫藥（000963.SZ）生產的首款國產利拉魯肽注射液已于 2023 年上市。此外，司美格魯肽化合物的中國專利期限也将于 2026 年到期（2022 年其中國專利被判無效），這無疑刺激了更多企業入局。
據時代周報不完全統計，除了華東醫藥外，包括信達生物（01801.HK）、恒瑞醫藥（600276.SH）、通化東寶（600867.SH）翰宇藥業 ( 300199.SZ ) 、眾生藥業（002317.SZ）、麗珠集團（000513.SZ）、聯邦制藥（3933.HK）等多家企業紛紛展開了以 GLP-1 為靶點的仿制藥或創新藥研發。（參見時代周報報道《" 減肥神藥 " 即将在國内正式上市？司美格魯肽概念升温，龍頭股一度飙漲 19%》）
司美格魯肽陷產能困境
目前，諾和諾德旗下共有 3 款司美格魯肽藥物獲得 FDA 批準，分别是降糖藥司美格魯肽注射液 Ozempic、口服降糖藥司美格魯肽片 Rybelsus、減肥藥司美格魯肽注射液 Wegovy。
2021 年 4 月，司美格魯肽注射液 Ozempic 首次在中國獲批上市，對應适應症為用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制，劑型分别為 1.5ml 和 3ml，兩款規格均為 1.34mg/ml。同年 6 月，規格為 2.4mg/0.75ml 的司美格魯肽注射液 Wegovy 在美國獲批用于成人肥胖症，成為全球首個用于體重管理的 GLP-1 受體激動劑。
Rybelsus 的 IIIb 期研究結果，圖片來源：諾和諾德官網
相較于初代產品利拉魯肽需要每天注射，司美格魯肽一周注射一次且效果更好，因而讓 GLP-1 受體激動劑實現了真正的市場爆發。
2022 年 8 月，有消息稱司美格魯肽注射液在中國減肥适應症的 III 期臨床已完成。公開報道顯示，該試驗（CTR20202040）是一項随機、雙盲、國際多中心的 III 期臨床，旨在評估與安慰劑組相比，每周 1 次皮下注射的司美格魯肽 ( 24mg ) 在超重 / 肥胖同時患有或未患有 2 型糖尿病患者中的有效性和安全性。國内共入組 300 例患者，國際為 375 例。試驗的主要終點為第 44 周時體重較基線的變化 ( % ) 和 44 周後達到體重減輕≥ 5% 的患者比例。次要終點包括 44 周後達到體重減輕>10%，體重減輕≥ 15%，以及第 44 周時腰圍、收縮壓、身體功能評分與身體功能領網域評分的變化等。
關于司美格魯肽減肥适應症何時能獲批的問題一直備受業内關注。國家藥監局藥品審評中心高級審評員張傑在首屆中國糖尿病和代謝性疾病藥物器械研發創新大會上被問及相關問題時曾表示：" 我們會按照正常的審評程式審批，具體的獲批速度不是我們能決定的，因為企業還沒有正式申報。"
李鳴告訴時代周報記者，諾和諾德之前的國際多中心臨床已經納入了中國受試者，目前數據完善就可以申報了。" 這個申報感覺只是走個流程，沒有按照很趕的節奏去做。可能他們一方面還在缺貨，另一方面是大量的超适應症使用，不愁賣。"
李鳴也認為，司美格魯肽注射液新增适應症的審批預計一年内可以完成。" 司美格魯肽注射液前面做過審評，很多數據和糖尿病适應症是一樣的，無需再復核，主要是臨床數據的審核。另外，如果換了包材，可能會增加一點審核時間。" 他進一步解釋道。
盡管減肥适應症在多國未獲批，但在 " 減肥 " 效果的加持下，司美格魯肽系列產品銷售火爆，徹底點燃了減肥藥的市場需求，甚至出現了全球性的供應短缺。據報道，中國、美國、澳大利亞、歐洲等國家和地區均出現了缺貨、斷貨的現象。
2022 年 4 月，澳大利亞藥物管理局開始不斷收到來自患者及醫生群體反饋的司美格魯肽注射液短缺信息。2023 年 3 月，歐洲藥品管理局發布的官方聲明也指出，諾和諾德的司美格魯肽注射液将面臨較長時間的供應短缺，并且預計這種短缺将持續一整年。歐洲藥品管理局補充稱，雖然對司美格魯肽的供應将繼續增加，但不确定何時才能滿足市場需求。
司美格魯肽產能問題一直困擾着諾和諾德。今年 5 月，諾和諾德宣布将 Wegovy 在美國針對新患者的起始劑量供應量減半，以應對市場供不應求的壓力。
諾和諾德旗下司美格魯肽產品的第一家合同制造商為全球 CDMO 龍頭 Catalent。但 2021 年 10 月，Catalent 位于比利時布魯塞爾的工廠因灌裝線上的污染管控不當遭到 FDA 指控，這或許加劇了 Wegovy 的供應困境。同年 12 月諾和諾德透露，一家為 GLP-1 藥物進行注射器灌裝的合同制造商停止了交付。
随後，諾和諾德多次宣布增加投資擴建或新建其在丹麥卡倫堡、Bagsvaerd 和美國克萊頓的工廠，以提升原料藥的產能以及組裝和包裝的能力。不過，由于 GLP-1 受體激動劑屬于多肽類型，工藝要求較高，因此司美格魯肽全球供應緊張的問題并未解決。
今年 4 月，諾和諾德與第二家合同制造商籤約，承諾增加 Wegovy 的供應，而第三家合同制造商也将在今年晚些時候開始生產司美格魯肽產品，供應問題或将得到緩解。
國内上百藥企圍攻 GLP-1 賽道
" 司美格魯肽的藥理機制為通過刺激腸促胰素，即 GLP-1 受體，進而增加胰島素的分泌，以及抑制胰高血糖素的分泌，從而達到降糖的目的。另外，司美格魯肽還可以作用于人體下丘腦的進食中樞，抑制食欲，減緩胃的排空，達到降低體重的作用。" 廣州中醫藥大學第一附屬醫院白雲醫院重症醫學科負責人彭曉紅告訴時代周報記者。
司美格魯肽作為 " 減肥神藥 " 的出圈，加之專利期限将至，直接帶火了國内 GLP-1 藥物開發賽道。在海外藥企巨頭加緊完善其產品體系及新适應症申報的同時，國内的大型藥企乃至初創藥企也都在 " 摩拳擦掌 "。
Insight 數據庫顯示，目前全球共有 289 個 GLP-1 受體激動劑處于臨床前至批準上市階段，其中國内為 149 個。從适應症來看，2 型糖尿病治療仍然是 GLP-1 類藥物的主要研究方向，布局了減肥适應症的藥物多達 93 個，其中也包括多家中國藥企。
創新藥企業眾生睿創高管劉文（化名）在接受時代周報記者采訪時表示，目前國内有上百家企業在針對 GLP-1 靶點進行開發，" 我們不是做單靶點的，而是雙靶點，對标的也并非司美格魯肽，而是禮來的替爾泊肽 ( Tirzepatide ) 。目前 GLP-1 賽道的方向是長效化、多靶點。" 據劉文透露，目前公司的 GLP-1 藥物已進入臨床階段，投入的研發經費 " 已經有幾千萬元了 "。
據摩根士丹利估算，到 2030 年，肥胖藥物的市場規模預計超過 540 億美元（合約人民币 3848 億元），有望超過 PD-1/PD-L1 成為全球市場規模最大的品類。同樣正在開發 GLP-1 靶點的口服減肥藥的輝瑞制藥（PFE.NYSE）則預測，在不到十年的時間内，GLP-1 藥物總市場規模可能接近 1000 億美元，成為新一代 " 藥王 "。
而在 GLP-1 藥物的賽道上，則呈現出 " 雙雄争霸，巨頭環伺 " 的局面。諾和諾德和禮來兩大國際藥企處于無可争議的第一梯隊。
據藥智全球暢銷藥品銷售數據庫，諾和諾德研發的司美格魯肽系列藥物在 2022 年實現銷售額 109 億美元，與 2021 年的 61 億美元相比，增幅高達 78%，成為了首個年銷售額破百億美元的 GLP-1 類藥物，在全球暢銷藥品中排名第七。另一家藥企巨頭禮來（LLY.NYSE）的 GLP-1R 藥品度拉糖肽則在 2022 年斬獲 74 億美元（約合人民币 527.34 億元）。
5 月 4 日，諾和諾德發布的 2023 年一季度财報顯示，報告期内，司美格魯肽三個劑型合計貢獻了 42.4 億美元。其中，降糖藥司美格魯肽注射液 Ozempic 銷售額為 29.1 億美元；口服降糖藥司美格魯肽片 Rybelsus 銷售額為 6.5 億美元；減肥藥司美格魯肽注射液 Wegovy 銷售額為 6.7 億美元。
而諾和諾德的口服版減肥藥司美格魯肽片更是備受市場關注，近期其臨床試驗也迎來了新進展。5 月 22 日，諾和諾德公布了司美格魯肽 50mg 片劑的 OASIS1 三期臨床研究數據。數據顯示，患者的平均基線體重為 105.4kg，50mg 組患者的體重減輕 17.4%。
" 我們對 GLP-1 類藥物充滿信心。我們是 GLP-1 領網域的先行者和領導者，将繼續引領創新突破，造福糖尿病、乃至更多疾病領網域的患者。" 諾和諾德相關負責人告訴時代周報記者。
諾和諾德的 " 老對手 " 禮來也于 2022 年 9 月在國内申報旗下產品替爾泊肽上市，用于在飲食控制和運動基礎上改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。
" 新貴 " 挑戰 " 舊王 "
在國内藥企中，華東醫藥可謂是對 GLP-1 賽道進攻态勢最猛的一個。
2023 年 3 月，華東醫藥曾發布公告稱，由子公司中美華東申報的利拉魯肽注射液 " 适用于成人 2 型糖尿病患者控制血糖 " 的上市許可申請獲得批準，商品名為利魯平，成為國内首個率先搶灘利拉魯肽市場的藥企。據時代周報記者梳理，復星醫藥（600196.SH）旗下江蘇萬邦、愛美客（300896.SZ）等在研的利拉魯肽生物類似藥已處于臨床階段。
據華東醫藥官方公眾号，2023 年 5 月，華東醫藥舉辦了 " 利魯平 " 利拉魯肽注射液上市發布會，并邀請多家連鎖藥店負責人參會。中美華東院外事業部總監代陽在會上表示，目前公司院外團隊近 800 人，院外銷售規模、核心產品的終端覆蓋率正穩步提升，将一以貫之加大院外市場布局力度。據媒體報道，中美華東的利拉魯肽注射液還在阿裏健康和京東健康線上首發。時代周報記者檢索發現，3ml/ 支的利魯平最低價為 199 元 / 盒，同劑量由諾和諾德出品的諾和力最低價約為 260 元 / 盒。
從上述舉動可以看出，華東醫藥正在發力利魯平的線上線下全渠道鋪設。
而華東醫藥的野心也遠不止降糖市場。在上述會議上，浙江省中醫院内分泌科主任、主任醫師倪海祥在《因勢利導 不止于平糖》的演講中表示，利魯平生產過程符合 cGMP 要求，海外授權，國際品質，是國内第一個利拉魯肽生物類似藥，與原研等效，有望成為第一個具有減肥适應症的降糖藥。據其 PPT 顯示，利魯平的減肥适應症預計将于 2023 年底獲批。
圖片來源：華東醫藥官方公眾号
除了利拉魯肽外，華東醫藥還是首個挑戰諾和諾德司美格魯肽中國專利的國内藥企。
華東醫藥于 2021 年 6 月 10 日向國家知識產權局遞交司美格魯肽專利無效申請。2022 年 9 月 5 日，國家知識產權局判定司美格魯肽核心專利（CN200680006674.6）全部無效。對此，諾和諾德在 2022 年财報中表示，已上訴至北京知識產權法院，後續将進入知識產權訴訟階段。
李鳴向時代周報記者分析時表示，挑戰成功的原因可能是諾和諾德關于司美格魯肽的專利覆蓋面太廣，關鍵結構未進行充分的數據論證，被華東醫藥抓住了機會。此外，也有業内分析人士在接受媒體采訪時指出，諾和諾德因為出于保密等考慮并未在實施例中給出具體化合物的實驗結果數據，因此成為了華東醫藥挑戰其專利的突破口。
這是否意味着諾和諾德失去了司美格魯肽在中國的專利保護？一位從事知識產權業務的律師告訴時代周報記者，在訴訟期間專利仍處于有效狀态，如果訴訟雙方對判決結果不滿，還可以進一步上訴至最高人民法院。諾和諾德在 2022 年财報中表示，其司美格魯肽注射液在中國的專利正常于 2026 年到期。
目前，華東醫藥的司美格魯肽注射液仿制藥已進入臨床 I 期，用于 2 型糖尿病患者的血糖控制。
6 月 1 日，時代周報就利魯平銷售渠道、司美格魯肽專利訴訟相關事宜致電華東醫藥董秘辦并發去采訪郵件，截至發稿前未收到回復。就目前雙方的訴訟進展問題，諾和諾德相關負責人回復時代周報記者稱 " 具體細節不方便評論 "。
對于國内藥企而言，加速搶仿司美格魯肽是當前重點，因為彎道超車的時間視窗僅剩兩年多。" 我估計諾和諾德會一直糾纏下去，直到過期，畢竟還可以起訴專利局，拖一拖也就耗到過期了。此外，司美格魯肽的減肥适應症如果批了，仿制藥若走适應症拓展的方式，也就是直接證明自己與前者質量一致，不用做臨床就能上市也是有可能的。" 李鳴分析道。
