今天小編分享的财經經驗：靠賣減肥藥成歐洲最強企業：創新藥，到底有多難？，歡迎閲讀。
1921 年，丹麥生理學家奧古斯特已經是諾貝爾獎得主，但聽説在大西洋的對岸，加拿大人發現了胰島素，他仍然異常興奮。
他的妻子瑪麗是Ⅱ型糖尿病患者，但也是一位醫生和生理學家，她意識到這件事情非同尋常，催促奧古斯特動身到加拿大去。
他把胰島素生產技術從加拿大帶到了丹麥，不僅治好了妻子的糖尿病，還在 1923 年實現了商業化，催生出一家超級公司——諾和諾德。
100 多年後，諾和諾德又憑借創新藥司美格魯肽大殺四方，享受了巨大的經濟回報，讓全球產業界和投資界都羨慕不已。
很多人只看它表面的風光，但研發一款創新藥有多難，可能是我們更需要了解的。
老氣橫秋的歐洲創投界，很多年沒有出過這樣生猛的增長現象了。
今年 8 月底，諾和諾德包括非上市股票在内的總市值約為 4247 億美元，對比法國奢侈品巨頭 LVMH 集團市值震蕩至 4201 億美元，諾和諾德現在是歐洲市值最高的公司。
這個規模甚至超過了丹麥的 GDP（2023 年丹麥 GDP 為 4041.99 億美元），歐洲同領網域的競争對手羅氏（Roche Holding）和諾華（Novartis AG）更是被它遠遠甩在身後。
歐洲價值最高的三家公司
将諾和諾德托舉到這個地位的，就是最近幾年大火的控糖減肥藥。
2017 年 12 月，品牌名為 Ozempic 的司美格魯肽注射劑在美國被批準供糖尿病患者使用。2021 年 6 月，FDA 又批準了減重版的 Wegovy，用于成人長期體重管理，同一產品在次年 1 月也得到了歐盟批準。
剛過去才三年多，司美格魯肽已經火得不像樣子。
今年上半年，諾和諾德的主要業務板塊 " 糖尿病和肥胖症護理 " 業務的銷售額增長 26%，達到 181.6 億美元，幾乎全憑司美格魯肽產品拉動。
其中 Ozempic 增長了 36%，口服版本的 Rybelsus 增長了 31%。肥胖護理業務增長 37% 至 36.23 億美元，其中 Weqovy 同比增長竟然高達 74%。
司美格魯肽產品狂攬 129.6 億美元銷售額，占到諾和諾德上半年總營業額的 67%，差不多三分之二。
在美國，2022 年 Weqovy、Ozempic 和類似肥胖藥物的處方達到 1300 萬張，是美國第 48 大最常用的處方藥，其中 Ozempic 雖然只聲明用于糖尿病治療，但經常在标籤外開具用于私下減肥，全世界都一樣。
根據最新北歐展望報告顯示，諾和諾德可能貢獻今年丹麥經濟增長的一半左右。
橫掃全球的減肥藥，竟是一名大學生搞出來的，還是位女性研究員，你能信嗎？
1991 年，年輕又充滿理想主義的克努森，踏入了諾和諾德公司。
她以本科學歷加入了一個名為 GLP-1 的項目組，對這個高深課題一無所知，也并非她主動的選擇。
作為一線實驗員，克努森一開始和許多年輕人一樣，只能在項目組從事基礎的生化實驗。
可沒曾想，到 1996 年 GLP-1 項目的研發陷入了僵局，而公司不願再往這個無底洞裏投入資源。在克努森休完產假回到公司後，竟發現曾經繁忙的實驗室空空如也，項目組幾乎被解散了。
公司對她説，最後可以再試一次，但最多一年，如果還搞不出穩定的 GLP-1 藥物，整個項目就會關停。
這位年輕的女大學生被迫成了前沿項目的負責人。
這裏提到的 GLP-1（胰高糖素樣肽 -1）是一種腸促胰島素，它能夠通過增強胰島素的分泌，以葡萄糖依賴性方式降低血糖水平。
但 GLP-1 在體内極短的半衰期（1.5-2 分鍾）讓它的成藥性成為了最大的問題，大量藥企在追尋穩定 GLP-1 類似物的道路上敗下陣來，克努森原來的團隊同樣如此。
克努森決定孤注一擲，在認真回顧了過去幾個月團隊的階段進展後，把寶押在對 GLP-1 的修飾上，她設法給 GLP-1 添加脂肪酸來結合白蛋白，讓 GLP-1 在體内的半衰期能夠得到顯著延長。
她和團隊在經過無數次不懈的嘗試後終于成功了，一款名為利拉魯肽（Liraglutide）的藥物誕生了。這款藥物能夠激發 GLP-1 受體，并在體内擁有着 12 個小時的半衰期。
2010 年，美國 FDA 批準了利拉魯肽用于 2 型糖尿病治療，成為市場上銷量最高的 GLP-1 藥物。
2014 年利拉魯肽又成為首個用于治療肥胖症的 GLP-1 藥物。
這是具有裏程碑意義的時刻，克努森堅信這條路線上有大文章可做，繼續向前。
很快，他們又測試了一種半衰期可以達到 165 小時的化合物，法語中 "Semaine" 意思就是 " 星期 "，司美格魯肽（Semaglutide）誕生了。
研究結果表明，司美格魯肽可以将食物攝入量減少多達 35%，遠超利拉魯肽的 15% 的數值，減重效果更明顯，效果更持久。
克努森成了諾和諾德的首席科學家，是名副其實的利拉魯肽和司美格魯肽開發的團隊領頭人。
這一切來之不易。
往前追溯，GLP-1 生理機制的發現跟兩種醜陋的動物有關。
第一個故事，關于醜陋的鮟鱇魚。
1979 年夏天，在美國科德角（Cape Cod）海岸附近，一艘深海拖網漁船正在尋找一種黏糊糊、樣貌極其醜陋的生物——美國鮟鱇魚。
當理查德 · 古德曼（Richard Goodman）趕過來時，已經有幾只皮膚光滑的鮟鱇魚被漁民撈上來，在排隊等他了。
古德曼是麻省總醫院喬爾 · 哈本納（Joel Habener）實驗室的博士後研究員。
這位戴眼鏡的年輕醫生用手術刀一點一點地把它們切開，從腸道周圍的粘性組織中，取出數十個扁豆大小的肉塊——誰也想不到，這些肉塊竟成了未來百億美元產業的源頭。
他從鮟鱇魚中收集 DNA，使用當時最先進的 DNA 重組技術，再剪接到細菌中，而後在新來的隆德博士（P. Kay Lund）的幫助下，共同确認了胰高血糖素前體的基因序列。
1982 年，他們發表了這項發現，胰高血糖素原基因實際上編碼三種肽：胰高血糖素和兩種新型肽。這兩種新型肽後來被其他研究人員分離、鑑定和研究，就有了 GLP-1 和 GLP-2。
後來，同在麻省總醫院的莫伊索夫（Svetlana Mojsov）創造了一種腸促胰島素抗體，并開發了追蹤其存在的方法。
這一切創造性工作，就為各大藥企在 GLP-1 藥物上的開發奠定了理論基礎。
第二個故事，關于毒蜥蜴。
1980 年夏天，名叫勞夫曼的年輕胃腸病學家來到美國國立衞生研究院，渴望參加一個有趣的獎學金項目。
他有幸和約翰 · 皮薩諾（John Pisano）配對合作，而後者是一位有點古怪的生物化學家，以收集毒液而聞名于美國國立衞生研究院（NIH）——其中許多是他從當地業餘動物學家那裏獲得的，收集到的塑料袋裏裝滿了嗡嗡作響的大黃蜂和怪異的爬行動物們。
勞夫曼開啓了他的毒液采集探險之旅，獲得了大約 20 個最有趣的樣本，包括毒蛇、眼鏡蛇和 Gila 怪物。
Gila 怪物是一種原產于美國西南部的大型黑蜥蜴，它的唾液中含有致命的毒液。
勞夫曼説：" 我不知道裏面會不會有什麼内容，但聽起來肯定很有趣。"
随後的幾年，勞夫曼經歷了資金匮乏、無人相助的窘境，好在遇到了約翰 · 英（John Eng），他們從 Gila 怪物中分離出了一種 39 個氨基酸的肽，命名為 Exendin-4。
神奇的是，這種肽的形狀幾乎與 GLP-1 一模一樣，但能保持活性的時間超過 2 個小時。他們隐隐覺得，一種控糖領網域的重磅炸彈可能要誕生了。
沒有機構資源和資金的支持，他們就自己印刷海報，在學術交流會上推廣，希望能引起當時知名糖尿病藥物制造商的興趣。
但在當時，這個發現還是過于超前——包括禮來、百時美施貴寶、賽諾菲和諾和諾德都拒絕了他們。大廠直言：" 把從致命蜥蜴嘴裏搞出來的東西射向病人，這聽起來太瘋狂了！"
一晃好幾年過去了，只有一家位于聖地亞哥的小型生物技術初創公司 Amylin Pharmaceuticals 同意合作，在 1996 年獲得了約翰 · 英的 " 蜥蜴肽 " 許可，開發了一種合成版本艾塞那肽（Exenatide）——這成了世界上第一種 GLP-1 受體激動劑。
2002 年 9 月，百年藥企禮來（Eli Lilly）終于抛來了繡球，和 Amylin 展開聯盟合作，2005 年由 FDA 批準後推出第一款用于Ⅱ型糖尿病的此類藥物 Byetta，2009 年時一年的銷售額達到最高 8 億美元。
在 2011 年解除與 Amylin 的合作夥伴關系後，Amylin 拿回艾塞那肽所有權後，又和阿斯利康牽手成功。
而禮來繼續推進研發，直到它推出完全獨立路線的 GIPR/GLP-1 雙靶點受體激動劑藥物替爾泊肽（Tirzepatide），成了司美格魯肽強有力的競争對手。
替爾泊肽在 2022 年 5 月被 FDA 批準用于治療糖尿病（糖尿病版本 Mounjaro），在 2023 年 11 月被批準用于肥胖症（減重版 Zepbound），這刺激禮來成了全球市值最高的醫藥企業（2024 年 8 月最高超過 9000 億美元）。
每年在美國頒發的拉斯克獎（The Lasker Awards）是醫學科學界重量級大獎，有諾貝爾獎 " 風向标 " 之稱。我國科學家屠呦呦就獲得過 2011 年的拉斯克獎。
今年的 9 月 19 日，拉斯克獎中的臨床醫學研究獎頒給了三位科學家，正是表彰她們發現并開發了 GLP-1 藥物，徹底改變了肥胖症的治療方法。
這三位科學家，正是來自麻省總醫院的哈本納（下圖中）、洛克菲勒大學的莫伊索夫（下圖右）和諾和諾德的克努森（下圖左）。
在司美格魯肽已經取得巨大商業成就的今天，這份獎項就更像是對學術層面的 " 追授 "。
一款新藥的研發，無一例外都要經過這樣幾個步驟：基礎研究、臨床試驗、工藝驗證、上市注冊和審評審批。
這個過程，動辄長達十幾年甚至幾十年，甚至也有上百年的課題還在持續研究、持續發現的。
反觀我們，中國是醫藥生產大國，卻不是創新強國。
當我們看到諾和諾德、禮來等這些跨國藥企收獲巨大的經濟回報時，應該也能看到它背後是一條長達四十多年的典型創新藥誕生之路。
首先是在早期的理論基礎研究階段，充滿了意外性、偶然性和不确定性。
有誰能想到鮟鱇魚和毒蜥蜴這兩種日常極為少見的動物，竟能和四十年後一個百億規模的醫藥產業結合起來？
這需要一大批充滿興趣、動力十足的科學家，對一件當時可能不那麼清晰、回報不那麼明确的事情，不斷投入時間精力。
而往往每個人的視野都是有限的，不同前沿領網域之間，不同機構、企業、臨床院線等部門之間的互動交流就顯得格外重要。
其次，新藥研發是高風險、高收益的活動，沒有耐心資本和資源的支持，再有熱情的科學家也很難成功。
醫藥的創新研發，有巨大的失敗風險和漫長的過程周期，過去業界也流傳着 " 雙十 " 的説法，意思是新藥研發需要耗時十年，耗資十億美金。
諾和諾德在 2023 年的研發支出高達 450 億丹麥克朗（約 65.11 億美元或 465 億人民币），我國化學制藥企業中排在第一位的復星醫藥，在 2023 年的總營收也才 414 億。
歐美公司一方面通過風險投資的方式在内部持續投入資金自研，保持高水位的在研管線數量，博取成功幾率。
比如，禮來在 2023 年财報中披露，他們手中有大約 50 種新藥候選藥物處于臨床開發或監管審查階段，還有大量項目處于發現階段。
另一方面，大廠也不斷使用 " 鈔能力 "，把市面上剛剛露頭的創新公司和創新產品收入麾下，再通過自己強大的政策和渠道資源，快速實現上市變現。
比如瑞士醫藥巨頭羅氏為了進入 GLP-1 藥物市場，以 27 億美元的先期價格收購了未上市的美國減肥藥開發商 Carmot Therapeutics，已經在今年 1 月份完成了交易，拿到了一款 GLP-1 受體激動劑和兩款雙靶點 GLP-1/GIP 受體激動劑的未來預期。
再者，植物生長需要空氣、水和土壤，創新藥培育也需要社會層面的環境土壤。
絕大多數的創新藥都以美國為最大的市場，我們不難想到這是為什麼。
不只是因為美國經濟更發達、消費能力強，根據世界銀行和美國國家衞生統計中心（NCHS）的數據，2021 年美國醫療支出占 GDP 的比例為 18.3%，這是全球最高的比例之一。
而美國的醫療支出主要集中在私人保險、政府醫療計劃（如 Medicare 和 Medicaid）以及高水平的醫療服務。
相比之下，中國醫療支出占 GDP 的比例為 6.6%。
我們暫且不對這個數字做價值評價，但客觀上，美國龐大的醫療支出确實養活了一大批醫藥企業。
2023 年 8 月，《醫藥工業高質量發展行動計劃（2023－2025 年）》出台，指出要着眼醫藥研發創新難度大、周期長、投入高的特點，給予全鏈條支持，鼓勵和引導龍頭醫藥企業發展壯大，提高產業集中度和市場競争力。
這幾年，我們看到了一些令人樂觀的現象，就是國内的藥企在藥審改革和集采後，加大了在研發方面的投入，資金、人才數量都在爬升，一些成果也開始顯現。
一些新藥已經成功上市，更多的新藥也在研發管線中進入臨床試驗階段。
2019 年 11 月百濟神州自主研發的 BTK 抑制劑澤布替尼，通過美國 FDA 批準上市，成為我國制藥史上，第一款完全由本土自主研發、并在 FDA 獲準上市的抗癌新藥。
中國藥企與跨國藥企在研臨床數據統計（截至 2021.11）
2008-2021 年我國創新藥交易項目多以 license-in（協定進口）為主。
這幾年雖然經歷了一段沉寂，但随着國内政策扶持與中國創新藥企的持續高強度研發投入，中國創新藥產品開始得到國際認可，2023 年，中國新藥 license-out 數量首次超過 license-in。
2022 年至 2023H1，中國創新藥出海金額超過 10 億美元的大宗 BD 交易一共誕生了 16 筆，海外授權合作成為中國藥企國際化的重要途徑，中國 license-out（授權出海）也漸入佳境。
我國本土創新藥企也從 " 孤帆遠航 " 到 " 百舸争流 "，正以 " 集團軍 " 的方式昂首挺胸地駛往全球化 " 深海 "。
中國對全球醫藥研發的貢獻率在 2018 年上升至 4％— 8％，跨入第二梯隊，成為全球醫藥研發版圖上的新力軍。
在醫藥產業裏，跟成功相關的要素有很多，常常有頂級生物醫藥專家的努力，他們往往發于好奇又恒于探索；有醫藥巨頭對原研創新的執着，他們相信高投入高回報的邏輯；更有普通用户需求被滿足後，便投以巨大熱情，願意用真金白銀來表達認可的真相。
一個厚積薄發的產業，背後常常都有這樣的一幅磅礴的畫卷。
創新從來就不是一件容易事，對于中國生物醫藥領網域來説，一個新時代正在加速到來。
