今天小編分享的教育經驗：《柳葉刀》(IF=169)重磅：全球首個！復旦大學開啓耳聾基因治療新時代，歡迎閲讀。
1 月 25 日，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院領銜在頂級醫學雜志《柳葉刀》正刊（The Lancet，影響因子：169）以長文形式發表了題為 "AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial"（《AAV1-hOTOF 基因治療常染色體隐性遺傳性耳聾 9：一項單臂研究》）的全球首個遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗研究。
在耳鼻喉科研究院院長、科主任李華偉教授帶領下，該研究由復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授主導合作完成，在國際上首次證明了基因治療在遺傳性耳聾患者臨床治療中的安全性和有效性，展現了基因治療對治愈遺傳性耳聾的應用潛力，開啓了耳聾基因治療新時代。
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授、李華偉教授、王武慶教授以及哈佛大學醫學院陳正一教授、東南大學柴人傑教授為本文的共同通訊作者。復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院的呂俊博士生、王會博士、程曉婷主治醫師、陳玉鑫助理研究員以及王大奇助理研究員為本文的共同第一作者。
據悉，先天性耳聾患者全球高達 2600 萬，我國每年新生約 3 萬聾兒，其中 60% 與遺傳因素也就是基因缺陷相關，嚴重阻礙了兒童言語、認知以及智力發育。然而，目前臨床上尚無任何治療藥物。
随着生物醫藥技術的革新和發展，基因治療被認為是根治遺傳性耳聾最有潛力的策略之一。基因治療能夠通過遞送載體将具有正常功能的基因直接遞送到内耳，表達功能正常的蛋白，恢復正常功能，從而在根本上恢復或改善耳聾患者聽力。
為了解決遺傳性耳聾無藥可醫這一世界難題，舒易來教授深耕耳聾基因治療領網域十餘年，帶領團隊歷經多年探索，聯合多方合作，最終研發出針對 OTOF 基因突變的耳聾基因治療藥物（RRG-003），并自主創新開發出精準、微創的耳部遞送路徑和裝備。
OTOF 基因（表達耳畸蛋白）的致病突變會引起常染色體隐性遺傳性耳聾（DFNB9），即聽神經病的一種類型，患者通常表現為重度、極重度或完全聽力損失和言語障礙。我國嬰幼兒聽神經病人群中，因 OTOF 基因突變致聾的發病率高達 41%。OTOF 基因主要參與耳蝸内毛細胞突觸囊泡釋放神經遞質，從而大腦能感受聲音。内毛細胞中耳畸蛋白表達的缺失會導致聲音刺激信号無法正常傳遞至聽覺神經通路，而引起耳聾。
腺相關病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）是目前最常用的基因治療遞送載體，然而 OTOF 基因超出了單個 AAV 的裝載容量。為了克服大基因内耳遞送難題，研究團隊利用 AAV 的雙載體遞送系統，即由兩個 AAV 載體攜帶 OTOF 基因，恢復了 OTOF 耳聾動物模型的蛋白表達，顯著改善了聽力。
舒易來説，" 打個比方，一輛車搬不動它，需要兩輛車一起搬，藥物注射入人體後，這兩輛車需要合并起來，形成了一個完整的基因發揮作用。" 同時，團隊在小鼠和猴模型中進行了安全性評估。基于這些研究基礎，2022 年 6 月，該項目獲得復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理批準，2022 年 10 月，該團隊正式發起臨床試驗招募，并随後實施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。之後，從大齡兒童到小齡兒童，陸續納入多例患者完成基因治療。目前最長的患者随訪時間已達 1 年以上，患兒已經可以進行日常對話。
該臨床試驗共有 6 名 OTOF 突變耳聾患兒接受了基因治療。通過耳部微創的方式，将該藥物一次注射到患者内耳，随訪期間展示出良好的安全性和耐受性。5 名患兒在接受治療後聽力和言語功能得到明顯恢復。這是全球第一個取得療效的耳聾基因治療臨床試驗，也是該領網域目前成系統的、病例數最多的臨床試驗，也是全球第一項雙 AAV 載體的人體試驗（first-in-human），開啓了耳聾基因治療新時代。本次臨床突破，也是一次院企合作、利用互補優勢高效推進產學研轉化的嘗試，眼耳鼻喉科醫院選擇了上海鼎新基因科技有限公司，借力公司在藥物開發上的經驗，打通了基因治療藥物研發、產業化設計、工藝生產、安全評估等通路，建立了產學研發展新模式，極大地推動了耳聾基因治療的發展，為患者帶來了新希望。
為貫徹落實《上海市促進基因治療科技創新與產業發展行動方案（2023-2025 年）》，增強基因和細胞治療科技創新策源能力，進一步提升臨床研究和轉化應用能力，進一步完善創新體系，進一步優化產業生态，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院成立 " 基因和細胞治療中心 "。以造福患者為源動力，開展耳聾、眼病和頭頸腫瘤等基因和細胞治療。 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院周行濤院長表示：" 将全力支持并積極鼓勵科技前沿探索和臨床轉化研究，努力攻堅克難，期待更多劃時代的新突破，更好地守護人民健康。"
該項目得到國家自然科學基金委、國家重點研發項目、上海市科委、上海市教委、上海市申康醫院發展中心項目的資助。
