今天小编分享的互联网经验：专注化学蛋白质组学平台开发，「科络思生物」突破小分子难成药靶点瓶颈，欢迎阅读。
文｜胡香赟
编辑｜海若镜
近年来，在技术创新、审批政策等多方利好条件的加持下，小分子创新药领網域的发展进入快车道。来自美国亚利桑大学的一份统计显示，2022 年时全球销售前 10 位的小分子药物市场规模已接近千亿美元。
硬币的另一面，由于大多数新药筛选技术第一步绕不过纯化蛋白这一关，也就是将筛选需要的蛋白质从复杂蛋白质组中过表达，纯化分离出来，之后在人工创造的缓冲液中进行药物 - 蛋白质相互作用分析。但受限于技术本身的问题，尽管过去的几十年中，基于纯化蛋白的药物发现策略在小分子药物研发中占据重要地位，也产生许多上市产品。创新药物开发难度大，效率低的问题仍未被完全解决。截止到目前，仍有约 90% 的疾病相关靶点 " 无药可及 "。
药物研发领網域的科学家们已尝试各种新技术解决这一问题，提高新药开发效率。在这一方面，南京科络思生物选择绕过 " 纯化蛋白 " 这一步，利用前沿的化学蛋白质组学技术，直接在细胞内进行创新药物先导化合物筛选和靶点发现。
2013 年，科络思生物首席科学家、北京大学化学与分子工程学院的王初教授从美国归国，在化学蛋白质组学领網域开展原创科学研究，科络思生物创始人陈南作为他的第一个博士生，也先后在北京大学、美国洛克菲勒大学从事该领網域研究，并于 2021 年创办该企业。
科络思生物实景
今年 3 月，科络思生物刚刚完成由泰煜投资领投、水木创投和晓池资本跟投的数千万元 Pre-A+ 轮，主要用于公司研发平台建设。此外，36 氪获悉，公司目前现金流充裕、订单正向增长，预计于今年四季度启动下一轮融资。
" 绕过 " 纯化，直接在细胞内筛选
据陈南介绍，当前，小分子药物发现策略其实很多，如基于 DNA 编码化合物库的 DEL 技术、基于亲和力质谱的 ASMS 技术、基于表面等离子共振筛选技术等，使用这些技术的前提都需要纯化蛋白，然而，由于其技术本身的限制性，例如，蛋白纯化方法开发难度大，目前仅约 4% 的人类蛋白质被成功纯化，目前大部分未成药靶点都很难获得高活性的纯化蛋白形式；体外纯化蛋白失去了细胞微环境，蛋白或底物等相互作用网络，导致了纯化蛋白的活性，构象等改变，体外药物活性数据与细胞内或动物模型中药效不吻合；纯化蛋白数量有限，无法全面了解药物与细胞内其它蛋白质的 " 脱靶 " 情况等。
有时候，由于拿不到全长的蛋白质，研发人员通常会做一些截断体，它们的结构和人体细胞里的真实结构存在一定差异，进而使得活性方面也有所不同，从而导致了药物筛选过程中得到的分子在细胞中未必与靶点蛋白结合。
" 针对某个靶点的药物筛选项目立项之后，即需要投入大量金钱和人力进行蛋白质纯化或特殊分子库构建。然而，当纯化的蛋白质活性不能满足需求，或大量筛选后未得到苗头化合物，则意味着该项目终止，前期的投入收益甚微。" 陈南表示。
相较之下，化学蛋白质组学技术能够绕过纯化蛋白，降低了筛选前期的成本投入，是因为它只需要一个能正常表达靶点蛋白质的细胞，之后进行活细胞内药物筛选。其优势在于细胞中蛋白质处在完整的微环境中，有翻译后修饰，蛋白 - 蛋白相互作用，内源底物浓度等，一旦筛选得到了苗头化合物，即可确定该分子能够穿过细胞膜且在细胞内与靶点蛋白质直接结合。
更进一步，" 利用高分辨质谱能够确定蛋白质序列和小分子与蛋白质结合位点，因此在筛选过程中，我们能够针对具体靶点的结合口袋进行筛选，不仅能够知道这个苗头化合物是否与该结合口袋中的氨基酸残基结合，同时能够定量结合率，以便对得到的多个苗头化合物进行排序，确定最优候选化合物 "，陈南解释到。
另一方面，这也使得高通量地、针对多个靶点同时做药物发现成为可能。化学蛋白质组学技术的另一个优势在于能够同时针对多个靶点、潜在药物结合口袋进行筛选。
" 高分辨质谱是蛋白质组学技术中的核心检测仪器，单次数据采集能够实现对上万条肽段序列进行检测分析。化学蛋白质组学技术也基于这一特点，在单个筛选样品检测时，能够获得某个分子与细胞内上千个靶点，上万个潜在结合口袋之间的结合能力。比如某个公司聚焦肿瘤领網域药物开发，管线布局包括 10 个候选靶点，基于我们的技术平台，能够一次性针对这个清单中所有靶点可能具有的多个潜在药物结合口袋进行筛选，这样就能极大的增加了筛选得到了信息，降低了单个筛选项目失败的风险，10 个候选靶点中只要有一个靶点筛出候选化合物，这个项目都是有所收获的，其它靶点可以增加分子库数量继续进行即可。"
尤其对于一些无结构信息的蛋白质来说，化学蛋白质组学技术的适用性更强。陈南以公司最近的一个合作项目为例介绍称，基于当前的文献数据，客户关注的多个靶点均没有任何结构相关信息，也意味着需要开发新的方法进行蛋白纯化，纯化后蛋白活性，结构等信息都需要进行表征，使用第一代基于纯化蛋白的药物筛选策略则前期投入很大，周期很长，风险也很高，而计算机辅助的药物发现平台也难于没有准确的结构模型。化学蛋白质组学技术平台 " 绕过纯化 " 的特性，使得针对这些靶点的快速药物筛选成为可能，" 这也是科络思生物受到市场认可的一个重要方面 "。
36 氪了解到，在美国，利用化学蛋白质组学进行小分子药物开发已同步应用于学术界和工业界；在国内，由于相关技术人才缺乏，起步较晚，行业对化学蛋白质组学的研究集中于学术界，"在科络思生物之前，还没有企业尝试将它用在实际的药物开发领網域"。
靶点筛选助力新结构发现，两大业务协同发展
为快速突破疾病不可成药壁垒，科络思生物现已基于化学蛋白质组学技术搭建了专注于创新药物靶点发现的 TED-ChomiX（Target deconvolution platform powered by chemical proteomics），以及针对未成药靶点进行创新药物先导化合物发现的 DIA-ABPP（Data-independent acquisition-Activity-based protein profiling）两大技术平台，由此构成公司的两大业务线。
科络思生物业务靶点发现示意图
首先，在新靶点发现领網域，该平台主要涉及合成类化学药物，中药单体，表型筛选活性药物机制解析、上市老药在新适应症中的新靶点鉴定、药物在细胞或疾病相关组织中的 " 正靶 "、及 " 脱靶 " 蛋白分析等方向。尤其是小分子药物的 " 脱靶 " 蛋白与其潜在的副作用存在密切关系，也是药物开发从业者关注的重要点之一，" 以激酶小分子药物开发为例，许多分子靶向 ATP 结合口袋，为了分析分子的靶点选择性，通常会将尽可能多的激酶或催化区網域截断体纯化出来，比较候选分子对不同激酶的活性，从而确定其是否对目标靶点具有特异性。然而，细胞中除了激酶含有 ATP 结合口袋外，还有多种蛋白质家族也包括，理论上也有很高可能与候选分子相互作用，从而导致药物分子由 " 脱靶 " 引起的副作用 "。
据陈南介绍，自 2021 年 7 月公司正式运营以来，该平台已与超 100 家高校、医院、研究所，以及 10 余家创新药企达成合作，完成了多种项目类型，建立了长期的合作关系，并产生近千万元合同营收。
在新结构发现这一业务领網域，科络思生物主要关注方向包括传统小分子激活剂或抑制剂、核素偶联药物，以及蛋白降解药物。通过近两年的布局，公司靶点库中现有超过 50 个重要靶点，并积累一批特色的共价小分子库和化学探针，" 尤其是分子库，我们通过和股东南京药石科技股份有限公司深度合作，结合药石科技在分子砌块方面的数十年积累，构建了一批结构独特，成药性强的共价分子，未来将进一步提升我们在药物发现领網域的优势 "。
今年上半年，科络思生物在核素偶联药物和蛋白降解药物两个方向上均有新合作協定达成，预计在今年年底或明年年初，针对部分靶点，两个方向都能产出相应的苗头化合物。
" 我们希望两部分业务能够并行发展。针对某些药物分子，新靶点筛选过程中发现的很多有价值的靶点，完全可以加入到我们作为新结构筛选的靶点库中，作为潜在的有临床价值的靶点，最终为客户产生活性更高，结构更加新颖的候选分子。换句话说，靶点发现其实在一定程度上给新结构发现提供了前期基础。" 陈南介绍称。
商业化方面，陈南表示，基于团队目前在临床前药物开发方面的技术优势，科络思生物在三到五年内会走 CRO 模式，以提供技术服务、早期阶段在研产品或项目转让为主，市场将面向国内外创新药研发领網域。但随着公司在人才和能力方面的不断完善，加之平台 " 能够源源不断产生针对难成药靶点的新分子结构 "，科络思生物也会与创新药公司合作，共同将一些重点关注的管线推进临床，" 从一个临床前药物开发平台转化成全周期的新药开发公司 "。
谈及今年以来创新药企缩减临床前投入，陈南坦言 " 市场变化肯定会对相关企业有一定的影响 "。但整体而言，由于科络思生物尚处在早期阶段，化学蛋白质组学技术在创新药研发领網域的应用范围正在逐渐扩大，因此整体业务量和合同金额仍处在增长趋势。"市场谷底期，无论是投资领網域还是企业主体，都在逐渐意识到创新的价值，更重视创新产品的开发，做出真正的差异化，这对我们这种创新型技术平台企业来说，也是个好消息。"
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