今天小編分享的互聯網經驗：英偉達5000萬美元入局，被嫌棄的AI制藥為何風再起？，歡迎閲讀。
圖片來源 @視覺中國
文｜vb 動脈網
7 月 12 日，英偉達宣布向 Recursion 投資 5000 萬美元，以加速人工智能藥物發現領網域的突破性基礎模型。此舉引發了業内的廣泛關注，和二級市場相關标的股價的暴漲。
實際上，英偉達布局 AI 制藥的節奏，是稍顯遲疑的。早在 2018 年，英偉達推出專門針對醫療場景的 Clara 平台。随後，Clara 從影像學 AI 研究工具逐步拓展邊界，開始涉足基因組學。Clara 平台很快成為新藥研發中的高效工具，它可以用于藥物設計，通過不同 AI 生成分子，來完成蛋白質生成、分子生成與對接等任務，甚至可以預測蛋白質和分子的三維相互作用，從而優化藥物在體内的作用方式。
到 2023 年 3 月，英偉達已經與包括新藥研發在内的全球 100 多家企業就 Clara 模型合作。但投向 Recursion 的 5000 萬美元，卻是英偉達在全球 AI 制藥領網域的第一筆直接投資。這家成立于 2013 年的老牌 AI 制藥企業，主要運用細胞的纖維影像特征來進行藥物篩選，底層邏輯與一眾同行相差很大。
Recurison 的特點在于，通過幹濕實驗閉環高通量地并行多個試驗。首先，在實驗室裏通過各種方式使人體細胞生病，拍攝這些生病的細胞。然後，讓機器學習程式來學習這些生病細胞與健康細胞的區别。最後，将各種藥物作用于患病細胞，通過機器學習程式來判斷細胞是否回歸健康狀态，從而判斷藥物的作用效果。
在 Recurison 的 AI 制藥流程中，細胞層面的基礎研究是關鍵一環。這背後，是一種從復雜的生命現象本質出發去尋找靶點、開發藥物的邏輯。在傳統用藥物研發數據訓練的 AI 制藥模型稍顯疲态的當下，将 AI 制藥的鏈條再延長，正在成為一種新的思路。
消失的 DSP-1181與跑不動的 AI 新藥
2022 年夏天剛到，在資本市場聚光燈下狂奔不到 2 年後，AI 制藥迎來首度降温。除了大範圍趨冷的外部環境外，被寄予厚望的超級明星產品高調進入臨床試驗階段，卻迅速遭遇滑鐵盧，踩下了 AI 制藥發展的一腳急刹車。
2022 年 7 月，由于臨床試驗 I 期不符合預期标準，住友制藥宣布停止 DSP-1181 的開發。随即，DSP1181 從 Exscientia、住友制藥的官方網站上雙雙消失。自此，開發世界上首個由 AI 設計的藥物分子的嘗試，以失敗告終。
早在 2014 年，Exscientia 的自動生成化合物的技術，和基于知識的人工智能預測模型，令住友制藥十分青睐，雙方随即達成合作。住友制藥成為全球最早與 AI 公司展開合作的制藥公司之一。在此後的多年間，住友制藥和 Exscientia 共同發力，最終選定開發用于治療精神疾病的單胺 G 蛋白偶聯受體（GPCR）藥物。
合作中，住友制藥的化學團隊合成 Exscientia 提出的化合物，藥理學團隊對這些化合物進行評估，兩家公司一起共享活性數據，繼續改進藥物。基于 Exscientia 的 AI 算法模型，雙方在不到 1 年的時間裏測試合成了多達 350 種化合物，DSP-1181 是項目啓動以來合成的第 350 種化合物。彼時，行業内完成這項工作的平均耗時超過 5 年。
此外，雙方還在在項目過程中合成類似物。住友制藥的化學家同步合成了 Exscientia 提出的化合物中間體，還設計和合成了一些具有假定藥理學數據的化合物，并将這些數據輸入 Exscientia 的預測模型。其中包括為優化化合物結構提供重要構效關系的化合物，這進一步加快了藥物發現周期，并使公司在短時間内發現 DSP-1181。
2020 年初，Exscientia 高調宣布，其與日本住友制藥合作開發的 DSP-1181，進入 I 期臨床試驗。DSP-1181 啓動臨床試驗之初，住友制藥非常興奮，忍不住誇贊 Exscientia 采用的創新方法将對中樞神經系統藥物做出巨大貢獻。
對于 DSP-1181 的失敗終局，有研究者指出，根本原因在于藥物分子本身不夠創新。
美國化學文摘社（CAS）的托德 · 威爾斯（Todd Wills），曾對 DSP-1181 進行了詳細分析，發現 DSP-1181 作用的受體，是抗精神病藥物非常重要的經典靶點。換言之，DSP-1181 的開發，其實并沒有偏離最初的靶點。而在對 DSP-1181 的專利系統研究後，Wills 發現，DSP-1181 分子與氟哌啶醇非常相似，後者是 FDA 在 1967 年批準的典型抗精神病藥物。從這個意義上講，Exscientia 很可能在一個長期發現的分子骨架上進行優化。
DSP-1181 的失敗，給 AI 制藥的高光時刻蒙上了陰影，卻也給這個行業帶來關鍵的轉折。在那以後，人們談及 AI 制藥，除了算法、數據之外，也逐步偏重實驗室裏的開創新研究。
走過了早期技術、數據積累階段的迷茫，對于如今的 AI 制藥而言，構建一支臨床試驗管線，并不太不稀奇。據智藥局統計，由冰洲石生物、鋭格醫藥、英矽智能、紅雲生物等國内 AI 制藥企業開發的新藥管線，紛紛進入臨床試驗階段。6 月末，英矽智能更是在全球率先完成了 AI 藥物 INS018_055 在 II 期臨床試驗的首位患者給藥。
真正難的是，如何将臨床試驗推進下去，許多 AI 藥物被卡在 I 期臨床試驗。另據智藥局統計，在全球 80 條獲批臨床的 AI 藥物管線中，只有 29 條研發管線推進到臨床試驗Ⅱ期，沒有 AI 藥物管線進入了更後期的階段。
蒙眼狂奔 10 年後，AI 制藥開始有點跑不動。除了倒在 I 期臨床試驗的 DSP-1181 外，此前不久，另一家英國 AI 制藥頭部企業 Benevolent AI 也宣布，一款用于治療特應性皮炎的候選藥物在二期臨床試驗中未能達到次要療效終點。而大刀闊斧做 AI 新藥的英矽智能，在談及 II 期臨床試驗時，表現得極為慎重。
奮力的單點突破
盡管已經幾起幾落，對于 AI 制藥，行業内卻尚形成沒有明确的定義。人們把利用機器學習、深度學習、自然語言處理、知識圖譜等人工智能（AI）技術來進行藥物化學分子分析、靶點發現、化合物篩選，甚至臨床試驗研究等新藥研發相關工作的嘗試，即為 AI 制藥。
在很多場合，AI 制藥被視為提升新藥研發效率的終極解決方案。但脱離了嚴格制藥邏輯的 AI 技術，是以一種相互割裂的方式，在單點突破新藥研發中的核心環節。
具體而言，在上一階段的探索中，AI 制藥被用來完成發現新靶點、篩選化合物這兩件極繁瑣，卻極重要的工作。
一方面，人們希望依托 AI 制藥強大的計算、分析能力，來發現充分挖掘難成藥靶點的潛能，繞開同質化的紅海競争。數據統計，在人類蛋白質組中，難成藥靶點占了 75% 以上，一半以上的人類疾病，在臨床上尚無藥可醫。而對于被驗證有效的靶點，比如 PD-1、GLP-1 等，則往往短期内湧入數百家藥企，争相開發。
至今，AI 制藥已經被用來替代常規新藥研發中的許多環節。比如靶點确認，這是藥物開發中的關鍵步驟，也是最復雜的步驟之一。現階段，被用于新藥研發的大多數靶點是蛋白質。在基于 AI 的靶點發現中，研究者首先從蛋白質的序列、結構、功能中提取原始特征，随後通過機器學習的方法，構建準确、穩定的蛋白質模型，最後用這一模型進行靶點功能的推斷、預測和分類。這已經成為 AI 靶點研究的重要手段。
除了結構學數據外，從患者的樣本中、海量的生物醫學資料中提取基因組學、蛋白質組學、代謝組學等多組學數據，借助深度學習來分析非疾病和疾病狀态之間的差異，也可用來發現對疾病有影響的蛋白質。
另一方面，AI 技術可能簡化藥物篩選、合成，降低成本。對于篩選出來得化合物，往往還需要進行溶解度、活性 / 選擇性、毒性、代謝、藥代動力 / 藥效以及可合成性等維度條件。這将涉及反復多次的實驗過程，費時費力，抬高臨床前研究成本。而這種高度重復、涉及大量計算的工作，正是計算機程式所擅長。
在這個過程中，AI 技術用來實現分子生成，即讓機器學習的方法來產生新的小分子。具體而言，AI 可以通過對海量的化合物或者藥物分子的學習，獲得化合物分子結構和成藥性方面的規律，進而根據這些規律生成很多自然界從未存在過的化合物作為候選藥物分子，有效構建擁有一定規模且高質量的分子庫。
此外，AI 技術還被用來完成化學反應設計和化合物篩選。目前，AI 正在取得進展的化學領網域之一是對化學反應和合成路線進行建模和預測。基于 AI 技術，将分子結構映射為可以由機器學習算法處理的形式，根據已知化合物的結構，形成多條合成路線，并推薦最佳合成路線。反過來，在給定反應物的情況下，深度學習、遷移學習可以預測化學反應結果。AI 技術甚至還可用來探索新的化學反應。在化合物篩選中，AI 技術被用來對化合物的化學結構與生物活性之間的關系進行建模，預測化合物的作用機制。
可以説，在每一個獨立的節點上，AI 制藥都已經做到很出色。但這種出色，很難延續到計算機軟體之外。除了跑不動的臨床試驗，AI 制藥在藥企内部頗受诟病，已經是公開的現象。在動脈網的訪談中，被 AI 制藥工程師吐槽分子活性低、制作周期長，被藥物化學專家嫌棄技術平台操作困難，幾乎成了很多 AI 制藥企業躲不開的宿命。
回過頭看，AI 制藥與藥企之間形成鴻溝，一個不可忽視的原因在于，前者追求效率，通過壓縮開發時間來驗證自身價值，而後者則強調品質，要經過反復論證，來選定好的标的，再推進。從某種意義上講，AI 制藥走的是直線，奮力向前跑，而新藥研發的過程則更像一個閉環，可以推翻、再重來。
而 AI 制藥的切實落地，或許需要停下單點突破的嘗試，轉而融入新藥研發的閉環思路。
回歸做藥的真規則
" 越來越多的藥企在搭建自動化的實驗室，" 一位投資人告訴動脈網，" 在藥物發現、化學合成等環節引入 AI 技術，幾乎成為創新藥企業的标配。" 更有從業者表示，如果自動化的智能實驗室提升新藥研發效率的功能被驗證，将引發大藥企的新一輪基建高潮。
動脈網整理公開數據發現，過去 2 年間，AI 制藥企業紛紛斥資建設自動化實驗室，Exscientia、Relay therapeutics、Instro、BenevolentAI、晶泰科技、英矽智能等領先的 AI 制藥企業相繼構建了幹濕閉環的實驗室環境，而輝瑞、阿斯利康、禮來等跨國藥企也紛紛為基于 AI 技術的藥物研發自動化實驗室買單。
比如，在位于瑞典哥德堡的 AstraZeneca iLab，阿斯利康探索構建全自動藥物化學實驗室，将新藥研發的設計、制造、測試、分析（DMTA）閉環與 AI 新藥研發企業 Molecular AI 的技術平台無縫集成。其中，AI 技術主要完成 DMTA 閉環中的設計、分析環節，利用 AI 和機器學習，來幫助化學家更快地做出更好的決策，實現化學家與計算機的有效互動，從而加快化學空間的探索和潛在新藥分子的設計。
再如，輝瑞則與晶泰科技合作，利用 "AI 預測 + 實驗驗證 " 方法來加速新藥研發，後者在上海建立了自動化實驗室。
" 藥物的開發是一個多維同步優化的過程，" 有從業者向動脈網表示，新藥研發的數據規模極大，類型、結構也頗為復雜，構建幹濕實驗室閉環，可以更高效地完成設計、驗證的虛幻。
一方面，藥企形成了更體系化的數據管理方式。傳統的藥物研發，即以實驗科學為主。在過往的新藥研發中，數據的記錄、治理和儲存方式，都以實驗為核心，需要根據實驗需求動态調整。換言之，數據只是實驗的副產品。而 AI 作為虛拟科學、計算科學和數據科學範疇内的方法，數據的重要性不言而喻。這就要求，藥企在藥物研發中，嚴格規範數據的格式、标準、質量、數量等。
另一方面，AI 制藥企業的算法模型也得以針對性地優化，而不是簡單地調用。AI 與制藥這一傳統行業的核心業務深度融合，強調深刻的行業理解力和更高的技術準确率。除了從大量的存量論文、實驗數據中挖掘新知識，還要具備充分發掘提煉實時實驗數據的能力，并根據數據反饋，優化模型、迭代算法。
" 除了算法模型、數據，AI 制藥越來越多關注生物學層面的問題。" 另一位從業者指出。誠然，單純依靠實驗本身，只能驗證成形的假設，而 AI 制藥面對的，卻是一個更加復雜的體系，有許多問題仍然未知。近年來，基于表型的藥物發現方式開始受到關注，即直接使用生物系統進行新藥篩選。
生命科學的問題何其錯綜復雜！比做一個有專利分子更底層的邏輯是，對生物學機理的理解，可以破解 AI 制藥的最終難題。行業裏的新變化，或許代表着 AI 制藥運行模式的某種正轉變，從基于藥企實驗室的數據、臨床數據、理想生物學模型做相對割裂的獨立開發，向上遊回溯，去用數學方法嘗試從生物學視角解構疾病機理，以終為始地去找尋藥物。
而這個過程，無疑會涉及更龐大的數據分析、計算，這也是英偉達這樣具備掌控算力的企業深度參與其中的重要原因。" 不能用低維模型解釋高維問題，只有建立對極其復雜體系理解的工具，才可以解答生命科學的復雜問題。" 圖靈 · 達爾文實驗室副主任，哲源科技聯合創始人趙宇博士表示。
對于 AI 制藥而言，單點突破的運行模式，已經在某種意義上被證偽，但行業的生長曲線始終向上。
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