今天小編分享的财經經驗：國產自免，即将深陷百藥大戰，歡迎閲讀。
圖片來源 @視覺中國
文｜vb 動脈網
自免藥物市場重新變得充滿不确定性。
自從修美樂全球銷量出現拐點，K 藥取代修美樂，坐上 " 藥王 " 寶座，自免藥物的開發者們又有了新奔頭。在一個非共識的市場裏，建立新的秩序，無疑将帶來巨大的商業價值。
可以看到，全球自免藥物市場加速變得擁擠。原本的自免藥物巨頭沒有功成離場，新的跨國藥企手持重金加入戰局。2023 年 6 月，諾華 35 億美元收購 IgA 腎病藥物領先公司 Chinook Therapeutics，禮來 24 億美元收購 DICE Therapeutics，獲得其口服 IL-17 抑制劑等自免用藥。
在國内，自免新藥的開發，相對腫瘤新藥，并不算十分熱門的領網域，但随着越來越多的新靶點被驗證，不少企業開始加碼布局自免管線。數據顯示，國内有數十家新藥研發企業，布局了上百條自免新藥管線。其中，TNF α 和 IL-12/IL-23 兩個自免領網域老靶點引發的國產生物類似藥競逐，依然激烈，而 JAK、IL-17A 等新靶點，則吸引大量創新藥企深耕，在研產品數量最多。
國產自免藥無戰事
在國内，自免藥物市場一直充滿不确定性。在生物制劑取代傳統抗炎藥物，成為自免疾病主流治療方案的很長一段時間裏，這個領網域的進口藥是幹不過國產的。
2002 年，三生國健的前身中信國健成立。3 年後，三生國健推出了靶向 TNF- α 的重磅產品益賽普，用于治療類風濕關節炎，2 年後新增強直性脊柱炎、銀屑病适應症。
後來，這款藥主導國内自免藥市場近 15 年之久。根據三生國健招股書，2018 年至 2020 年間，益賽普的銷售收入是公司營收的主要來源，占比超過 99%。2017 年 9 月，益賽普納入國家醫保，進一步推高了銷售額。财報顯示，2018 年，益賽普的銷售額達到 11.1 億元，同比增長 9.7%，占國内 TNF- α 藥物市場份額達到 64%。
在這個過程中，依那西普的原研藥恩利，和在海外賣翻了的 TNF- α 重磅藥物修美樂，一直在國内被益賽普壓着打。2010 年，恩利和修美樂在國内上市。失去了先發優勢的原研明星藥，加上高出至少一倍的用藥費用，在國内銷售十分低迷。2018 年，修美樂在樣本醫院的銷售額才剛剛接近 2000 萬元，是益賽普同期銷量的 1/20。
早期國内銷售的自免生物制劑 數據來源：動脈網根據公開信息整理
不過，建立在外部因素之上的市場獨占地位，很容易被撼動。轉折發生在 2019 年。2019 年，修美樂和類克進入醫保，百奧泰的格樂立、海正藥業的安健寧獲批上市。當年，修美樂、格樂立、安健寧的年治療費用分别降低到 3.35 萬元、3.01 萬元和 2.99 萬元，遠低于益賽普彼時的 6.69 萬元。2020 年，修美樂在樣本醫院銷售額達 7008 萬元，較 2019 年增長 270.76%。2022 年，益賽普在 TNF- α 類藥品的市場份額為 27%，益賽普的市場份額較去年同期略有下降。
2018 年至 2022 年間，國内 TNF- α 藥物市場變化 數據來源：三生國健财報
實際上，益賽普獨占市場背後的另一重原因，在于國内自免藥物市場的整體規模一直沒有起量。據 Frost & Sullivan 統計，盡管一直保持着上升趨勢，到 2022 年，國内的自免藥物市場規模仍沒有突破 50 億美元，而同期的全球自免藥物市場已經接近 1500 億美元。與之形成對比的是，2022 年，全球腫瘤藥物市場規模約 1500 億美元，而國内的這一市場規模已經達到 354 億美元。
當然，自免藥物自有其獨特性。自免疾病的患者基數大，治療周期長，加上藥物在适應症之間的拓展性強，本身就很容易出現重磅藥物。近年來，随着人們對自免疾病機理研究走向深入，新靶點自免藥物逐步改變國内的臨床實踐和患者習慣，拓寬了自免藥物的市場邊界。
益賽普被迫走下神壇之初，三生國健曾經嘗試走出舒适區，去拓展新的疾病領網域。但多番嘗試後，三生國健又再聚焦自免新藥。2023 年末，三生國健在财報中表示，将集中全力在自免領網域深耕。
動脈網注意到，自 2023 年開始，三生國健陸續減少在其他領網域的研發費用，甚至交易其他領網域的在研管線。2023 年 4 月，三生國健将公司在研抗腫瘤項目 602、609、705、707 以及眼科在研藥物 601A 項目獨家授予沈陽三生，允許其在中國大陸以及美國開發以上藥物。此外，三生國健還将 304R 項目所產生的所有化合物及其成為藥物後的其他在全球範圍内的一切權利轉讓給沈陽三生。
白介素闖入者
充分挖掘過 TNF- α 靶向藥的潛力之後，擴大自免藥物市場規模的希望，落到這個行業的闖入者之上。
在國内，IL-17A 無疑是最熱門的自免新藥靶點。除了已經上市的司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等進口藥，從研發進度看，公開信息可以查詢的在研 IL-17A 新藥，形成了三個梯隊，即以賽立奇單抗和夫那奇珠單抗為代表的 NDA 藥物梯隊，由國内的創新藥企開發，以 QX002N、古莫奇單抗等為代表的已經進入 III 期臨床階段的管線，和尚處于研發中早期階段的大量管線。
現階段，全球共上市 5 款靶向 IL-17A/IL-17RA 藥物，即司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、尼塔奇單抗、比吉利珠單抗和布羅利尤單抗。其中，司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在國内獲批，比吉利珠單抗也已在國内申報上市。作為自免新藥，IL-17A/IL-17RA 藥物極大減少了自免患者的治療支出，但花費仍然不低。以諾華制藥的司庫奇尤單抗為例，初始定價每支單價 2998 元，年治療費用達 4.04 萬元，而禮來的依奇珠單抗，單支定價 4318 元，年治療費用為 2.59 萬元。當然，納入醫保後的治療價格大幅下降，這是後話。
屬于國產第一梯隊的賽立奇單抗和夫那奇珠單抗，分别由智翔金泰和恒瑞開發，2023 年 3 月和 4 月，賽立奇單抗和夫那奇珠單抗相繼申請在國内上市，成為替代進口 IL-17A/IL-17RA 藥物最有力的競争者。目前，賽立奇單抗和夫那奇珠單抗都在大人群的臨床研究中，表現出了優秀的安全性和有效性。
數月前，恒瑞曾公布了夫那奇珠單抗的一項研究結果，評估其在中至重度斑塊狀銀屑病患者中的多中心雙盲 2 期研究（NCT03463187）取得積極結果。數據顯示，在第 12 周，與安慰劑組相比，所有夫那奇珠單抗組的銀屑病 PASI 75 都有所改善，40、80、160 和 240mg 組 PASI 75 分别為 56.8%、65.8%、81.6% 和 86.5%，而安慰劑組為 5.4%；使用夫那奇珠單抗時，達到 0 或 1 的醫師整體評估反應的患者也更高，40、80、160 和 240mg 組分别為 45.9%、47.4%、60.5% 和 73.0%，而安慰劑組為 8.1%。未觀察到意想不到的不良反應。
本月初，智翔金泰也公布了賽立奇單抗的最新研究數據。數據顯示，第 12 周，200mg 賽立奇單抗試驗組達到 PASI 75 的受試者比例為 90.7%（安慰劑對照組為 8.6%），達到皮損清除 / 幾乎清除（PGA 0/1）的受試者比例為 74.4%（安慰劑對照組為 3.6%），達到主要臨床終點。與此同時，PASI90 應答率為 74.4%，第 52 周 PASI75 應答率 96.5%，PASI90 應答率為 84.1%，PGA0/1 應答率為 83.7%，保持了高水平的皮損改善，獲得持續性的治療應答。
智翔金泰的強勢入局，讓國產自免一哥之争充滿變數。
相比之下，國產 IL-17A/IL-17RA 藥物第二梯隊的企業頗為龐大，既有國產自免的老大哥三生國健，也有跨界而來的腫瘤新藥明星企業君實生物、康方生物。
主要的國產 IL-17A 藥物研發進展 數據來源：動脈網根據公開信息整理
至少 7 家企業擠在 IL-17A 藥物的 III 期臨床之上，适應症選擇高度重疊，破局之争不可謂不激烈。更重要的是，目前衝在研發最前線的創新藥企，醫學臨床和商業渠道能力都不容置疑，也不相上下。
作為曾經國内自免生物制劑市場的霸主，三生國健沒能跑進 IL-17A 藥物第一梯隊，已是遺憾，但基于益賽普建立的，對國内自免疾病治療特點的理解，和品牌認知，無疑會增加一些勝算。而君實生物和康方生物，作為腫瘤新藥領網域拓荒者，荃信生物的創始團隊也并非新藥新兵，他們對新藥研發到上市的認知，復制到 IL-17A 的開發之上，也能減少這個過程的不确定性。
從某種意義上講，或許 IL-17A/IL-17RA 藥物的上市之争，才是國内創新藥企業之間，開發能力的第一次真正拼刺刀。
彎道超車的 JAK 抑制劑？
以往談及 JAK 抑制劑，人們第一反應可能是做腫瘤新藥。但從在研項目數量看，JAK 是吸引藥企數量僅次于 TNF α 的靶點，熱度甚至比 IL-17A 更高。
JAK-STAT 信号通路由酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶 JAK 和轉錄因子 STAT 組成，由細胞因子刺激的信号轉導，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程，是人體内重要的信号通路之一。
作為細胞質酪氨酸激酶家族的一員，JAKs 共有 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四種亞型，亞型之間有重疊的結合對象。其中 JAK1、JAK3 更多負責免疫調節，而 JAK2 主要與紅細胞和血小板的生成相關。
JAK－STAT 信号通路與多種自身免疫性疾病的發病機制相關，包括類風濕關節炎、銀屑病和炎症性腸病等。從上個世紀 90 年代全球首個 JAK 抑制劑被發現以來，全球範圍内已經有 11 款 JAK 抑制劑原研藥獲批上市。
不同代際的 JAK 抑制劑 數據來源：動脈網根據公開信息整理
不同代際 JAK 抑制劑之間的差異，主要體現在對體内信号通路的選擇性強弱。第一代 JAK 抑制劑為非選擇性 JAK 抑制劑，同時阻斷多條相關信号通路，缺乏選擇性。第二代 JAK 抑制劑減少了第一代的嚴重不良反應，選擇性地抑制 JAK 家族成員。到了第三代 JAK 抑制劑，可高度選擇性地結合細胞上的相應結構網域，特異性地抑制劑細胞活性。
2017 年，首款 JAK 抑制劑登陸國内市場，快速得到臨床端認可，JAK 抑制劑的市場規模也迅速擴容。數據顯示，2022 年，國内 JAK 抑制劑市場規模達到 9.43 億元，同比增長 222.95%。據弗若斯特沙利文預測，國内 JAK 抑制劑的銷售還将持續增長，到 2024 年和 2030 年，市場規模将分别達到 100 億、481 億元人民币，2019 年至 2024 年間的復合增長率可以達到 92.2%。
不過，總體來看，國產 JAK 抑制劑的自免适應症開發，進展稍遜于 IL-17A。動脈網查詢發現，現階段，國内注冊申報 JAK 抑制劑涉及 60 個品種，313 個受理号。其中，在國内 JAK 抑制劑研發數量 TOP10 企業中，恒瑞、凌科藥業、澤璟生物等，開發進度最靠前。
恒瑞開發的 SHR0302 是一種高選擇性的 JAK1 抑制劑，已在中國獲批開展類風濕關節炎、白癜風、潰瘍性結腸炎等多種自免疾病的臨床試驗。其中，SHR0302 的斑秃、特應性皮炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等适應症進展最快，已經進入 III 期臨床試驗。澤璟制藥開發的鹽酸傑克替尼，也已經在進行中高危骨髓纖維化、重症斑秃、中重度特應性皮炎等自免疾病适應症的 III 期臨床試驗。
除此之外，大多數國產自免 JAK 抑制劑還出去 II 期臨床試驗，或者更早的開發階段。其中，凌科藥業開發的 LNK01003，對腸道具有限制性，将用于治療潰瘍性腸炎等疾病的治療，頗受行業關注，目前，這款藥物正在進行 II 期臨床試驗。
相比 IL-17A 藥物競争的短兵相接，國產自免 JAK 抑制劑之争相對温和，但是在定價更低的 JAK 抑制劑市場，丢了先發優勢的國產藥物，能否在與進口原研藥的競争中立足，甚至憑借更強的本土化能力彎道超車，答案還不算清晰。
無論是在全球還是國内，自免疾病都是第二大的臨床用藥市場。但與之相對應，藥物供給側的產品體系，尚不算完善。在國内，自免藥物體系的缺失則更為明顯。自免藥物市場規模擴容之下，我們看到，越來越多的國内藥企加入、加碼這個并不算炙手可熱的領網域，而誰能笑到最後，我們拭目以待。
