今天小編分享的教育經驗：2023年第6篇！曹雪濤團隊，再取新進展，歡迎閲讀。
2023 年 7 月 4 日，浙江大學 / 中國醫學科學院 / 北京協和醫學院 / 海軍軍醫大學 / 南開大學曹雪濤團隊在Cell Death & Disease 在線發表題為 "E3 ligase HECTD3 promotes RNA virus replication and virus-induced inflammation via K33-linked polyubiquitination of PKR" 的研究論文，該研究報道了E3 泛素蛋白連接酶 HECTD3 的缺乏導致體外和體内 RNA 病毒清除加速和炎症反應減少。
在機制上，HECTD3 與 dsRNA 依賴性蛋白激酶 R ( PKR ) 相互作用并介導 PKR 的 Lys33 連接的泛素化，這是 PKR 的第一個非蛋白水解泛素修飾。這一過程破壞了 PKR 的二聚化和磷酸化以及随後的 EIF2 α 活化，從而導致病毒復制加速，但促進了 PKR-IKK 復合物的形成和随後的炎症反應。這一發現表明，一旦藥理抑制，HECTD3 是同時抑制 RNA 病毒復制和病毒誘導炎症的潛在治療靶點。
據悉，這也是曹雪濤團隊 2023 年發表的第六篇文章。
2023 年 5 月 20 日，海軍軍醫大學 / 中國醫學科學院 / 北京協和醫學院 / 南開大學曹雪濤團隊在Journal of Autoimmunity（IF=15）在線發表題為 "Metabolic enzyme Suclg2 maintains tolerogenicity of regulatory dendritic cells diffDCs by suppressing Lactb succinylation" 的研究論文，該研究表明代謝酶 Suclg2 可以通過抑制 Lactb 琥珀酰化維持樹突狀細胞 diffDCs 的耐受性。該研究發現琥珀酸 - 輔酶 A 連接酶亞基 β -Suclg2 是一種關鍵的代謝酶，通過阻止 NF- κ B 信号激活，将成熟 DCs 的促炎狀态重編程為耐受性表型。diffDCs 在向成熟 DCs 分化的過程中下調琥珀酸水平，增加 Suclg2 的表達。該研究表明 Suclg2 是維持 diffDCs 免疫調節功能所必需的代謝酶，為 DCs 免疫和耐受代謝調節的機制提供了新的認識。
2023 年 4 月 18 日，海軍軍醫大學 / 中國醫學科學院基礎醫學研究所 / 南開大學曹雪濤及海軍軍醫大學劉娟在Trends in Cell Biology（IF=21）在線發表了題為 "Glucose metabolism of TAMs in tumor chemoresistance and metastasis" 的綜述論文，該綜述總結了糖代謝對 TAM 的影響：（1）TAM 中葡萄糖代謝的增加導致多種腫瘤代謝物的積累，這些代謝物通過調節基因表達和信号轉導表現出強大的促腫瘤能力；（2）葡萄糖攝取也促進 o- glcn 酰化和其他翻譯後修飾，促進 TAM 的促腫瘤極化和功能；（3）葡萄糖代謝協調 TAMs 與 TME 中各種類型細胞之間的相互作用，形成一個促進腫瘤進展的復雜網絡；（4）靶向葡萄糖代謝是将 TAM 從促腫瘤功能轉變為抗腫瘤功能的一種有希望的癌症治療策略。
2023 年 2 月 15 日，中國醫學科學院北京協和醫學院曹雪濤及姜明紅共同通訊在Cell Reports在線發表題為 "RNF138 inhibits late inflammatory gene transcription through degradation of SMARCC1 of the SWI/SNF complex" 的研究論文，該研究為核小體重塑、炎症和泛素化之間的相互作用提供了機制上的見解，并強調了 E3 泛素連接酶在控制炎症反應的程度和持續時間方面的重要作用。
2023 年 1 月 18 日，海軍軍醫大學 / 中國醫學科學院北京協和醫學院 / 南開大學曹雪濤及海軍軍醫大學劉娟共同通訊在Cell Reports 在線發表題為 "Glycosyltransferase Extl1 promotes CCR7-mediated dendritic cell migration to restrain infection and autoimmunity" 的研究論文，該研究表明糖基轉移酶Extl1促進CCR7介導的樹突狀細胞遷移以抑制感染和自身免疫。該研究為CCR7觸發的DC遷移在免疫和耐受性中的調控提供了機制見解，并為治療感染性和自身免疫性疾病提供了潛在的靶點。
2023 年 1 月 5 日，海軍軍醫大學曹雪濤與劉娟在Cell Research雜志在線發表題為 "RBP – RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation" 的綜述文章，這篇綜述總結和讨論了 RBP-RNA 相互作用在控制異常自身免疫性炎症中的功能及其作為生物标志物和治療靶點的潛力。
當被 RNA 病毒感染時，宿主引發先天抗病毒反應來消滅病毒，然後解決病毒感染引起的炎症以維持體内平衡。在識别以傳入病毒基因組的形式或通過病毒 RNA 復制產生的病毒 RNA 傳遞到細胞質後，宿主可以通過三個過程消除病毒。Rig-I 樣受體 ( RLRs ) 識别細胞質中病毒來源的致病 RNA，激活下遊信号，最終誘導 I 型幹擾素和炎症因子的產生，從而引發抗病毒反應。寡聚腺苷酸合成酶 ( OASs ) 識别病毒來源的 RNA，促進 RNAase L 的二聚化和激活，降解病毒 RNA，從而抑制病毒復制。蛋白激酶 R ( Protein Kinase R, PKR ) 識别病毒源性 RNA，促進自身二聚化和自磷酸化，激活真核翻譯起始因子 2 α ( EIF2 α ) 介導的蛋白翻譯抑制和細胞凋亡，最終限制病毒的細胞内復制。通過上述機制的協同作用消除病毒復制，避免過度炎症是抗病毒免疫應答的最佳結果，其内部調控機制有待進一步闡明。
PKR 是一種由 551 個氨基酸組成的蛋白質，包含一個 C 端激酶結構網域和兩個 N 端雙鏈 RNA 結合基序 ( dsRBMs ) 。dsRNA 分子通過 dsRBM 被 PKR 識别，導致 PKR 二聚化和自磷酸化，導致其活化。PKR 的激活除了通過磷酸化 EIF2 α 抑制蛋白翻譯外，還通過 NF- κ B、P53 和 FADD/caspase8 信号調控炎症、細胞增殖和細胞死亡，從而在穩态調節中發揮關鍵作用。然而，PKR 的激活是如何通過翻譯後修飾尤其是泛素化調控的，尚不清楚，需要進一步闡明。
HECTD3 缺乏損害先天反應并限制病毒在體内的傳播（圖源自 Cell Death & Disease ）
蛋白質的泛素修飾在免疫應答的調控中起着關鍵作用。E3 連接酶介導底物蛋白的泛素化，導致底物蛋白功能的改變。一些 E3s 已被報道在先天抗病毒反應中發揮重要作用，但它們在抗病毒信号傳導中的重要性仍需要進一步研究。例如，據報道，HECTD3 可以催化 TRAF3 的 K63 連接的多泛素化，從而促進 TRIF/STING 介導的先天抗菌和抗致病性 DNA 免疫反應。然而，目前尚不清楚 HECTD3 是否在抗致病性 RNA 反應中起作用，或者在先天免疫反應中，HECTD3 是否介導 K63 連接的多泛素化和 TRAF3 以外底物的泛素化。
在感染水疱性口炎病毒 ( VSV ) 的 RAW264.7 細胞 ( GEO accession number GSE72077 ) 中，E3 連接酶的 mRNA 表達下調。該研究提供了體外和體内證據，證明了 HECTD3 在促進 RNA 病毒復制和病毒誘導炎症中的關鍵作用。該研究發現，HECTD3 與 PKR 結合并催化 K33 連接的 PKR 多泛素化，從而抑制 PKR 的二聚化和磷酸化，從而剝奪其抑制病毒復制的能力。另一方面，K33 連接的 PKR 更傾向于與 IKK 信号體形成復合物，激活下遊先天炎症信号。總之，該研究結果為了解 HECTD3 促進病毒復制和病毒誘導炎症的機制提供了新的思路，并提出了一個潛在的靶點，可以通過藥物抑制來抑制病毒感染和先天炎症。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05923-9
