今天小编分享的教育经验：2023年第6篇！曹雪涛团队，再取新进展，欢迎阅读。
2023 年 7 月 4 日，浙江大学 / 中国医学科学院 / 北京协和医学院 / 海军军医大学 / 南开大学曹雪涛团队在Cell Death & Disease 在线发表题为 "E3 ligase HECTD3 promotes RNA virus replication and virus-induced inflammation via K33-linked polyubiquitination of PKR" 的研究论文，该研究报道了E3 泛素蛋白连接酶 HECTD3 的缺乏导致体外和体内 RNA 病毒清除加速和炎症反应减少。
在机制上，HECTD3 与 dsRNA 依赖性蛋白激酶 R ( PKR ) 相互作用并介导 PKR 的 Lys33 连接的泛素化，这是 PKR 的第一个非蛋白水解泛素修饰。这一过程破坏了 PKR 的二聚化和磷酸化以及随后的 EIF2 α 活化，从而导致病毒复制加速，但促进了 PKR-IKK 复合物的形成和随后的炎症反应。这一发现表明，一旦药理抑制，HECTD3 是同时抑制 RNA 病毒复制和病毒诱导炎症的潜在治疗靶点。
据悉，这也是曹雪涛团队 2023 年发表的第六篇文章。
2023 年 5 月 20 日，海军军医大学 / 中国医学科学院 / 北京协和医学院 / 南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为 "Metabolic enzyme Suclg2 maintains tolerogenicity of regulatory dendritic cells diffDCs by suppressing Lactb succinylation" 的研究论文，该研究表明代谢酶 Suclg2 可以通过抑制 Lactb 琥珀酰化维持树突状细胞 diffDCs 的耐受性。该研究发现琥珀酸 - 辅酶 A 连接酶亚基 β -Suclg2 是一种关键的代谢酶，通过阻止 NF- κ B 信号激活，将成熟 DCs 的促炎状态重编程为耐受性表型。diffDCs 在向成熟 DCs 分化的过程中下调琥珀酸水平，增加 Suclg2 的表达。该研究表明 Suclg2 是维持 diffDCs 免疫调节功能所必需的代谢酶，为 DCs 免疫和耐受代谢调节的机制提供了新的认识。
2023 年 4 月 18 日，海军军医大学 / 中国医学科学院基础医学研究所 / 南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟在Trends in Cell Biology（IF=21）在线发表了题为 "Glucose metabolism of TAMs in tumor chemoresistance and metastasis" 的综述论文，该综述总结了糖代谢对 TAM 的影响：（1）TAM 中葡萄糖代谢的增加导致多种肿瘤代谢物的积累，这些代谢物通过调节基因表达和信号转导表现出强大的促肿瘤能力；（2）葡萄糖摄取也促进 o- glcn 酰化和其他翻译后修饰，促进 TAM 的促肿瘤极化和功能；（3）葡萄糖代谢协调 TAMs 与 TME 中各种类型细胞之间的相互作用，形成一个促进肿瘤进展的复杂网络；（4）靶向葡萄糖代谢是将 TAM 从促肿瘤功能转变为抗肿瘤功能的一种有希望的癌症治疗策略。
2023 年 2 月 15 日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及姜明红共同通讯在Cell Reports在线发表题为 "RNF138 inhibits late inflammatory gene transcription through degradation of SMARCC1 of the SWI/SNF complex" 的研究论文，该研究为核小体重塑、炎症和泛素化之间的相互作用提供了机制上的见解，并强调了 E3 泛素连接酶在控制炎症反应的程度和持续时间方面的重要作用。
2023 年 1 月 18 日，海军军医大学 / 中国医学科学院北京协和医学院 / 南开大学曹雪涛及海军军医大学刘娟共同通讯在Cell Reports 在线发表题为 "Glycosyltransferase Extl1 promotes CCR7-mediated dendritic cell migration to restrain infection and autoimmunity" 的研究论文，该研究表明糖基转移酶Extl1促进CCR7介导的树突状细胞迁移以抑制感染和自身免疫。该研究为CCR7触发的DC迁移在免疫和耐受性中的调控提供了机制见解，并为治疗感染性和自身免疫性疾病提供了潜在的靶点。
2023 年 1 月 5 日，海军军医大学曹雪涛与刘娟在Cell Research杂志在线发表题为 "RBP – RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation" 的综述文章，这篇综述总结和讨论了 RBP-RNA 相互作用在控制异常自身免疫性炎症中的功能及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
当被 RNA 病毒感染时，宿主引发先天抗病毒反应来消灭病毒，然后解决病毒感染引起的炎症以维持体内平衡。在识别以传入病毒基因组的形式或通过病毒 RNA 复制产生的病毒 RNA 传递到细胞质后，宿主可以通过三个过程消除病毒。Rig-I 样受体 ( RLRs ) 识别细胞质中病毒来源的致病 RNA，激活下游信号，最终诱导 I 型干扰素和炎症因子的产生，从而引发抗病毒反应。寡聚腺苷酸合成酶 ( OASs ) 识别病毒来源的 RNA，促进 RNAase L 的二聚化和激活，降解病毒 RNA，从而抑制病毒复制。蛋白激酶 R ( Protein Kinase R, PKR ) 识别病毒源性 RNA，促进自身二聚化和自磷酸化，激活真核翻译起始因子 2 α ( EIF2 α ) 介导的蛋白翻译抑制和细胞凋亡，最终限制病毒的细胞内复制。通过上述机制的协同作用消除病毒复制，避免过度炎症是抗病毒免疫应答的最佳结果，其内部调控机制有待进一步阐明。
PKR 是一种由 551 个氨基酸组成的蛋白质，包含一个 C 端激酶结构網域和两个 N 端双链 RNA 结合基序 ( dsRBMs ) 。dsRNA 分子通过 dsRBM 被 PKR 识别，导致 PKR 二聚化和自磷酸化，导致其活化。PKR 的激活除了通过磷酸化 EIF2 α 抑制蛋白翻译外，还通过 NF- κ B、P53 和 FADD/caspase8 信号调控炎症、细胞增殖和细胞死亡，从而在稳态调节中发挥关键作用。然而，PKR 的激活是如何通过翻译后修饰尤其是泛素化调控的，尚不清楚，需要进一步阐明。
HECTD3 缺乏损害先天反应并限制病毒在体内的传播（图源自 Cell Death & Disease ）
蛋白质的泛素修饰在免疫应答的调控中起着关键作用。E3 连接酶介导底物蛋白的泛素化，导致底物蛋白功能的改变。一些 E3s 已被报道在先天抗病毒反应中发挥重要作用，但它们在抗病毒信号传导中的重要性仍需要进一步研究。例如，据报道，HECTD3 可以催化 TRAF3 的 K63 连接的多泛素化，从而促进 TRIF/STING 介导的先天抗菌和抗致病性 DNA 免疫反应。然而，目前尚不清楚 HECTD3 是否在抗致病性 RNA 反应中起作用，或者在先天免疫反应中，HECTD3 是否介导 K63 连接的多泛素化和 TRAF3 以外底物的泛素化。
在感染水疱性口炎病毒 ( VSV ) 的 RAW264.7 细胞 ( GEO accession number GSE72077 ) 中，E3 连接酶的 mRNA 表达下调。该研究提供了体外和体内证据，证明了 HECTD3 在促进 RNA 病毒复制和病毒诱导炎症中的关键作用。该研究发现，HECTD3 与 PKR 结合并催化 K33 连接的 PKR 多泛素化，从而抑制 PKR 的二聚化和磷酸化，从而剥夺其抑制病毒复制的能力。另一方面，K33 连接的 PKR 更倾向于与 IKK 信号体形成复合物，激活下游先天炎症信号。总之，该研究结果为了解 HECTD3 促进病毒复制和病毒诱导炎症的机制提供了新的思路，并提出了一个潜在的靶点，可以通过药物抑制来抑制病毒感染和先天炎症。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41419-023-05923-9
