今天小編分享的财經經驗：國内藥企砍管線的“大刀”已經收不住了，歡迎閲讀。
文｜vb 動脈網
對于一家藥企來説，砍管線其實算不上什麼大新聞，但如果是一個年營收超過兩千億的大藥企在一個半月裏連砍七條管線呢？這似乎就有點 " 耐人尋味 " 了。
據悉，這家大藥企是上海醫藥，2023 年，其以 2603 億元營收登頂 A 股醫藥之巅。不過這并沒有引起太多人的關注，反倒是近期接二連三地砍管線更能讓行業人士產生共鳴。2024 年 5 月 1 日，上海醫藥決定終止三個臨床試驗及後續開發；6 月 8 日，其又宣布終止四個研發項目的臨床試驗及後續開發。在不到一個半月的時間裏，連續終止 7 個新藥研發項目，涉及研發金額達 4.37 億元。
圖 1. 上海醫藥砍掉的 7 條管線（數據來源：公開資料）
而這并非個例，今年已有不少國内藥企将砍管線提上了日程。比如再鼎醫藥，其從 2023 年第 4 季度開始已經連砍了 3 條管線，分别是 Margetuximab、Odronextamab 和 BLU-945，其中 Margetuximab ( 馬吉妥昔單抗 ) 距離商業化只差臨門一腳。另外還有舒泰神，3 月 25 日，其發布公告宣布終止四款新冠項目，涉及研發金額 3.83 億元。除此之外，百濟神州、華東醫藥、東曜藥業、亞虹醫藥、普洛藥業、天壇生物、沃森生物等超過 25 家國内藥企均在今年有砍管線的信息披露。當然，這只是冰山一角，藏在水下的還有更多。
而在這一輪砍管線潮中，與以往不同的是，市場并沒有多少挖苦，反倒一致認為這是一件好事，是國内醫藥行業成熟的标志。那麼，真實情況到底如何呢？這還要從那些被砍的具體管線中去尋找答案。
國内砍管線潮，靜悄悄來了
對于砍管線，很多國内藥企的選擇是秘而不宣，所以在大多數時候，只能去通過對比企業年報，或者查詢相關數據庫才能從中找到一些蛛絲馬迹。
不過，這一情況正在發生改變，這主要是因為國内藥企砍管線當前已經有愈演愈烈的态勢。對此，有專業人士表示，"今年下半年，國内大藥企的‘瘦身’仍将繼續，未來還有很多管線将會被棄用。"
那麼，原因到底是為何呢？
先從藥企自身來看。過去一兩年，受市場寒冬影響，整個醫藥行業都在 " 勒緊褲腰帶 " 過日子，而裁員和砍管線向來是藥企節流的兩大法寶，所以被砍掉的管線大多也不具備 " 經濟效益 "。當然，這需要拆抽成多個維度來看，包括管線進展不達預期、管線缺乏競争力、管線市場規模存在不确定性等等。
具體而言，以管線進展不達預期為例。2023 年年底，舒泰神主動終止了乙肝基因治療藥物 STSG-0002 注射液的 Ib/II 期臨床，原因是與主要研究者充分溝通現有臨床試驗數據後認為，已觀察到的初步有效性數據未達預期，雖然該項研究歷時 4 年且耗資超過 1.2 億元，但為了降低受試者風險，舒泰神還是選擇了及時止損。
接着再談管線競争力。以熱門靶點 HER2 為例，據醫藥魔術方塊不完全統計，截止 2023 年年底，國内藥企目前上市或在研 HER2 相關管線共有 171 條，約占全球 HER2 管線的 42%，再細分至 ADC 賽道，國内 HER2 ADC 類臨床管線占比已超過全球 70%。而随着相關產品陸續上市，在過渡飽和的競争環境下，不少藥企紛紛選擇以 " 砍管線 " 的方式體面退出，典型代表有百奧泰、東曜藥業和百濟神州等。
圖 2. 2023 年全球部分 ADC 管線停止研發名單（數據來源：智藥局）
值得一提的是，百奧泰的 BAT8001 和東曜藥業的 TAA013 均到了三期臨床，但即便如此，也免不了被緊急按下 " 刹車 " 的命運。對此，某醫藥投資人談道，"越是熱門管線，競争往往也越發激烈，所以如果進展緩慢，或者效果不佳，同時也找不到其他新的适應症的話，主動放棄無疑是一個明智的選擇"。
基于這一邏輯，還有一大典型管線是 GLP-1。2023 年年初，自司美格魯肽推動諾和諾德市值一飛衝天、替爾泊肽對禮來市值帶來巨大貢獻之後，國内藥企布局 GLP-1 賽道的熱情瞬間被點燃，截至目前，包括恒瑞、石藥、信達、博瑞、華東、翰森等近 50 家國内藥企均有布局，但随着 " 淘金熱 " 逐漸散去，當前已有不少藥企開始陸續放棄相關管線。
比如華東醫藥，2023 年年底，其宣布終止對從美國 vTv Therapeutics LLC 引進的口服小分子 GLP-1R 激動劑的進一步開發。事實上這并不意外，畢竟在減肥藥賽道上，前有諾和諾德、禮來兩大糖尿病巨頭把守，後有安進等來勢洶洶的後來者，在這種情況下，如果自身管線不具備療效、安全性優勢，的确很難在内卷的賽道中拼出一條生路。
最後要提到的是管線市場規模。今年以來，已有多家國内藥企開始清理新冠疫苗產品研究戰場，典型代表有舒泰神、沃森生物和凱因科技等，尤其以舒泰神為例，2024 年 3 月，其一次性終止了 4 款新冠在研藥物的 5 個臨床開發，總研發投入高達 3.83 億元。事實上，這正在成為一種共識，據 Citeline 近期發布的《2024 醫藥研發趨勢年度回顧白皮書》顯示，2023 年新型冠狀病毒管線規模縮小 11.2%。當然這也不難理解，随着全球疫情影響逐漸示弱，新冠疫苗銷售大幅縮水，多家藥企由盈轉虧，不得不斷腕止損。
而抛開管線自身原因，行業的變化其實也在推動國内藥企砍管線潮的到來。比如創新藥投資回報率大幅下降，據德勤統計，2022 年，在全球新藥審批回歸常态後，生物制藥研發平均回報率 ( IRR ) 下降至 1.2%，刷新近十年最低紀錄，不僅如此，開發一項新藥的平均成本已走高至 22.84 億美元，在現金流愈發緊張的當下，藥企不得不要面臨巨額成本的現實挑戰。
圖 3. 生物制藥研發平均回報率變化情況（數據來源：德勤）
于是，國内藥企對待研發的态度開始從 " 求全 " 變成了 " 求精 "，紛紛選擇終止預期不夠好的低效管線，将更多資源和精力聚焦在自身核心和優勢治療領網域。對此，某醫藥企業負責人表示，" 因為占據資金、商業化等各項優勢，大藥企往往采取廣撒網式管線布局，其邏輯在于一個大爆款可抵所有。但也正是因為這樣，一些大藥企的研發效率正在變低，而随着市場下行，這種趨勢已愈發明顯，所以為了‘活’下去，将自有資源聚焦在關鍵管線上，以此轉化為更高的投效比開始成為普遍選擇。"
國外也熱鬧：8 家 MNC 一季度狂砍 30+ 管線
事實上，并不只有國内藥企在密集砍管線，跨國藥企（MNC）當前也在對管線加速做 " 減法 "。據《2024 醫藥研發趨勢年度回顧白皮書》顯示，2023 年共有 3895 款候選藥物退出在研管線，而在今年一季度，8 家跨國大藥企共砍掉 30 多條管線，其中力度最大的是 BMS，一次性從其產品線中削減大約 12 個在研項目。
圖 4. 2024 年一季度 MNC 削減管線情況（數據來源：公開資料）
而與國内藥企一樣，MNC" 砍管線 " 的動機無外乎兩個：一個是源于自身危機，比如專利懸崖、核心治療藥物品種競争加劇、核心業務下滑等等，因此為了保住自身未來增長曲線和股價表現，MNC 必須聚焦和鞏固自身核心治療領網域的優勢；第二點則是在研發回報率下跌的大前提下，MNC 渴望追求更大的确定性和研發成功率。
當然，作為行業風向标，MNC 的 " 縮衣節食 " 勢必會影響整個產業鏈的收緊，事實上，國内藥企當前的砍管線潮就與之有一定聯系，比如百濟神州的 PD-1、天境生物的 CD47 等。這是因為我國藥企研發管線大多是以 MNC 作為參考标準，所以當 MNC 開始舉起砍管線的大刀時，國内藥企管線也會連帶着 " 受傷 "。
那麼，MNC 今年到底砍掉了哪些管線呢？動脈網從中篩選了幾個典型代表。
先説吉利德。2024 年一季度，吉利德一次性砍掉了十個研發項目，其中備受關注的當屬其斥資 49 億美元收購 Forty Seven 得來的 CD47 抗體 Magrolimab，所有 6 項臨床試驗全部移出研發管線，CD47 被徹底放棄。事實上，CD47 抗體一直被行業喻為繼 PD1/PDL1 抗體之後，腫瘤免疫領網域的下一個 " 明星 " 靶點，但 Magrolimab 的臨床進展一波三折，安全性、有效性均不達預期。
據悉，在完全緩解率（CRR）方面，接受 Magrolimab 聯合化療方案的患者 CRR 在數值上較低，為 21.3%，而安慰劑 +AZA 組為 23.6%。另外在安全性上，在 Magrolimab 組的 263 名患者中，有 76.4% 經歷了與研究藥物相關的 3 級或以上不良事件，而對照組的 264 名患者中，有 56.4% 經歷了相關不良事件。所以被放棄，也是注定的結果。
放眼國内，近一兩年其實也不斷有 CD47 叫停的消息披露。比如天境生物，2022 年 9 月，其發布公告稱，已終止與艾伯維在 2020 年共同開發和銷售的 CD47 抗體候選藥物來佐利單抗（lemzoparlimab）的協定。另外還有再鼎醫藥，其同樣取消了 CD47 單抗 ZL-1201 的 2 期試驗。除此之外，百濟神州、恒瑞醫藥等對 CD47 抗體也開始降級開發或者放棄開發。
而這并非一時興起，究其原因，主要是 CD47 研發難度大、嚴重的副作用、臨床進展緩慢、戰略調整以及合作失敗等。對此，有專業人士談道，"CD47 表達分布和信号通路非常復雜，如何在臨床治療中平衡安全性和療效性難度極高。此外，CD47 在正常細胞尤其是紅細胞表面也表達，這增加了其成藥的復雜性。" 當然，也不能一杆子打翻所有人，康方生物的 AK117 和宜明昂科的 CD47 靶向藥物均在近期迎來了裏程碑。
接着再談羅氏。在 2024Q1 财報中，羅氏公開表示将砍掉 6 條管線，且主要以腫瘤為主，包括 ATR 抑制劑 Camonsertib、RAF 激酶抑制劑 Belvarafenib 以及用于結直腸癌的雙特異性抗體 RG6286 等。而這已經不是羅氏第一次對腫瘤管線大刀闊斧了，早在 2023 年 Q3，羅氏就一次性終止了 20% 的管線，其中大部分為早期腫瘤管線，包括 T 細胞雙特異性抗體 cibisatamab 和 BCL-2 抑制劑 Venclexta 等。
圖 5. 全球前 10 醫藥公司關注疾病領網域（圖片來源：《2024 醫藥研發趨勢年度回顧白皮書》）
眾所周知，腫瘤一直是制藥巨頭的 " 必争之地 "，就羅氏而言，2023 年其腫瘤管線就占了一半，另外從業績來看，腫瘤也是羅氏制藥業務中收入最高的板塊。但在近幾年，受到專利到期、生物類似藥陸續上市等影響，以貝伐珠單抗、曲妥珠單抗與利妥昔單抗為代表的 " 三駕馬車 " 一直在走下坡路，2021 年三款產品銷售額直接減少 45 億瑞士法郎。所以，當腫瘤業務逐漸進入瓶頸，羅氏果斷選擇了 " 瘦身 "，并将該計劃持續至今年下半年。
國内其實也是如此，腫瘤管線當前同樣在做減法。比如上海醫藥，在其近期砍掉的七條管線中，有六條與腫瘤相關，适應症主要面向乳腺癌、淋巴癌等。此外，包括再鼎醫藥、歌禮制藥、亞虹醫藥等多家藥企，近年來也在加速撤退腫瘤管線。這其中原因主要有兩點：一是管線自身存在問題；二是基于行業環境變化的考量，比如市場競争日益激烈，專利懸崖以及業績承壓等等。
最後要提到的是罕見病。據動脈網觀察，在 8 家 MNC 一季度砍掉的管線中，有不少都與罕見病相關，比如賽諾菲用于治療罕見遺傳性疾病 GM2 神經節脂質沉積症的分子 Venglustat 以及用于治療肌萎縮性側索硬化症的 RIPK1 抑制劑 Oditrasertib，另外還有諾華的孤兒藥 sotuletinib。此外，BMS 一口氣砍掉的 12 條管線中，也有部分與罕見病相關。
圖 6. 專注于罕見病排名前 20 醫藥企業（數據來源：《2024 醫藥研發趨勢年度回顧白皮書》）
由于成功開發罕見病适應症所帶來的豐厚利潤，罕見病因此成為了 MNC 近年來的重點關注管線。2024 年初，全球罕見病研發藥物數量達到 7191 款，較去年 6682 款上升 7.6%，其中諾華、輝瑞、BMS、羅氏的罕見病藥物數量位列前四，均超過 100 款。但進入今年，不少 MNC 已經開始在對其進行瘦身，這主要是因為部分罕見病過于 " 罕見 "，開發難度和商業化難度都非常高。
而國内藥企同樣面臨這樣的問題，雖然中國有相對較大的患者體量，但真正願意付費的仍然很少。因此，國内藥企當前也在對罕見病管線做減法，比如北海康成，今年 4 月，其披露已經終止該公司的膠質母細胞瘤管線 CAN008。另外還有君聖泰，2023 年年底，其宣布終止旗下兩款罕見病管線的研發。
所以回過頭來看，MNC 砍管線首先是基于 " 降本增效 " 的大前提，然後再考慮具體管線的市場确定性，比如研發難度、管線競争力以及未來回報等等。而他們的一舉一動，也會在一定程度上影響國内藥企管線的進展。
砍管線，并不一定是壞事
對于砍管線，國内藥企大多選擇緘默，這主要是因為市場會認為這是一種 " 失敗 "，企業股價也會相應地出現下跌。
但這并不是絕對的，随着市場環境變化，終止預期不夠好的管線，及時止損，投入更多精力在核心管線或者市場前景更大的管線，未必不是一個好的選擇。對此，有業内人士指出，在密集砍管線的背後，或許意味着國内藥物創新研發全新階段的到來。
一方面是在證明國内藥企正逐漸進入創新深水區。當前，國内藥企研發管線調整明顯，這主要是因為新靶點藥物或者新适應症後期臨床失敗的概率遠高于 me-too 類產品，新靶點的作用機制研究相對匮乏，也缺乏可參考的臨床開發路徑。另一方面則表明部分管線的入局門檻正在抬高，比如 DS-8201 的成功上市，就颠覆了整個 Her2 腫瘤治療格局，進一步加劇了市場競争。
當然，砍管線也并不意味着國内藥企就此閒着。事實上，在國内藥企左手砍管線的同時，右手也在積極擁抱 MNC，以此換取更大的研發成功率，這正在将創新藥的競争推到一個新高度。
