今天小編分享的财經經驗：百億美金的勝利，疫苗新貴崛起啓示錄，歡迎閲讀。
文 | 氨基觀察
過去幾年，國產創新疫苗企業講故事的時候，最喜歡提的一個概念是：國產替代。
即，國内疫苗品種與海外疫苗品種，存在代際差距。在這一邏輯下，只要企業在特定的品種領網域，跑得足夠快，也将收獲足夠的想象空間。
這句話乍聽起來沒什麼問題，但忽略了一個重要前提：新舊王的權力交接，往往來自對產品的解構與重塑。如果達不到這一點，紅利期，可能也只是非常短暫的。
也正因此，雖然不少疫苗企業，多個潛力大單品的進展越來越多，但市值、估值卻越來越低。
相比之下，海外疫苗企業 Vaxcyte，走出了不一樣的路徑。
截至目前，其進入臨床的疫苗管線，只有 VAX-24、VAX-31 兩款肺炎疫苗。進度最快的 VAX-21，還只處于臨床 2 期階段。
但這并不妨礙華爾街對 Vaxcyte 的看好。9 月 3 日，随着 VAX-31 積極的臨床數據公布，Vaxcyte 股價大漲 36.39%，市值已經超過 120 億美金；自 2022 年至今，Vaxcyte 股價逆勢上漲超 320%。
Vaxcyte 做對了什麼？細究起來，Vaxcyte 的成功哲學并不復雜：不要追逐，而要跟着進化。
卷到 31 價
新冠疫苗之前，輝瑞的 13 價肺炎疫苗是全球 " 疫苗之王 "，2018 年全球銷售額接近 60 億美元，遠超第二名 9 價 HPV 疫苗（31.5 億美元）。
沒人願意錯過這麼大的市場。而就在國内企業還在卷 13 價肺炎疫苗（PCV13）的時候，Vaxcyte 卷向了價型的更新。VAX-24 是覆蓋 24 個病毒類型的疫苗，而 VAX-31 則卷到了 31 個類型。
固然，13 價肺炎疫苗已經給肺炎的預防，帶來了劃時代的改變。但是，PCV13 普及程度大幅提升的同時，也帶來了新的煩惱：病毒類型的替換。
自引入 PCV13 以來，疫苗中包含的血清型引起的疾病發病率有所下降。然而，有一種現象稱為血清型替換，即在廣泛接種疫苗後，血清型覆蓋之外的增量毒株，将會成為肺炎的罪魁禍首。
現在的美國市場，就遭遇了這個困境。根據 2020 年發布的數據，2017 年兒童和成人 IPD（肺炎球菌性肺炎）發病率的 71% 以上是由 PCV13 涵蓋的 13 種菌株以外的菌株引起的。
很顯然，我們需要更廣譜的 PCV 來保持對歷史致病菌株的保護，同時擴大覆蓋範圍以解決當前流行的和新出現的菌株。
這也是肺炎疫苗繼續迭代的邏輯。默沙東的 PCV15、輝瑞的 PCV20，都是在此邏輯下面世的。盡管取得了這些進展，但這些第三代疫苗的覆蓋率僅解決了流行疾病的一半。
對此，Vaxcyte 希望做得更多。VAX-24 和 VAX-31 分别将覆蓋率提高到目前在美國成年人群中傳播的疾病的約 63% 和 95%。
而這，也支撐起市場對 Vaxcyte 的無限期待。
戰勝輝瑞的預期
"VAX-31 的表現令人震撼 "。在發布 1/2 期數據後，有海外分析師這樣評價。
确實，不管是免疫原性還是安全性，看起來 VAX-31 都值得期待。
免疫原性方面，不管是高劑量還是低劑量組，VAX-31 的戰鬥力都不弱于輝瑞的 20 價肺炎疫苗，VAX-31 在所有 20 種血清型上都達到非劣效性，部分血清型甚至更強。具體來看：
在高劑量下，所有 20 種血清型均符合 OPA 反應非劣效性标準，20 種血清型中有 18 種的 GMR 大于 1.0,7 種血清型實現了統計學上更高的免疫反應。
在中等劑量下，所有 20 種血清型都符合 OPA 反應非劣效性标準，20 種血清型中有 13 種的 GMR 大于 1.0,5 種血清型實現了統計學上更高的免疫反應。
在低劑量下，20 種血清型中有 18 種符合 OPA 反應非劣效性标準，20 種血清型中有 8 種的 GMR 大于 1.0，三種血清型實現了統計學上更高的免疫反應。
平均來看，VAX-31 高劑量組對共享血清型的免疫反應高 25%，中劑量高 10%。
而對于 VAX-31 特有的所有 11 種增量血清型，所有三種劑量都符合優效性标準。所以，在效果這一層面，VAX-31 的表現絕對是超出預期的。
并且，在安全性和耐受性方面，VAX-31 都相對良好。根據完整的六個月安全性數據， VAX-31 在研究的所有劑量下都顯示出與 PCV20 相似的安全性特征。
鑑于積極的數據，瑞穗分析師表示， VAX-31 有可能取代輝瑞的 Prevnar 20，甚至可能取代 默沙東今年剛獲批上市的 21 價肺炎球菌結合疫苗 Capvaxive。Prevnar 20 可以覆蓋該年齡組 52% 的病毒類型，而 Capvaxive 的目标則是 84%。
考慮到肺炎疫苗的市場預期超過百億美元，因此市場對 VAX-31 充滿期待。盡管創新藥遭遇史上最強寒冬，但 2022 年至今，Vaxcyte 股價漲幅超過 320%，最新市值超過 120 億美元，約 854 億人民币。
雖然 VAX-31 距離成功，還有很長的路要走。Vaxcyte 預計，将在 2025 年中前啓動 VAX-31 所有劑量組的三期臨床，并于 2026 年完成。
用壁壘制勝
市場的高預期也可以理解，VAX-31 如果能夠成功，可能會為 Vaxcyte 帶來極高的競争壁壘。畢竟，更好的肺炎疫苗，不是一個簡單的堆價型的工作。
當前的肺炎疫苗技術路線，存在很大的局限性。
一方面，傳統的偶聯方法無法控制多糖在蛋白質載體上的偶聯位置。
例如，所有版本的沛兒疫苗中使用的蛋白質載體都是 CRM197，這是一種白喉毒素，通過單點突變使其無毒。CRM197 蛋白含有 39 個賴氨酸，其中約 20% 與相關的 T 細胞表位相鄰。
傳統的偶聯化學随機地将多糖附着在蛋白質載體上的眾多賴氨酸上。當多糖與 T 細胞表位共存的賴氨酸殘基共價結合到蛋白質載體上時，它會阻斷 T 細胞表位對免疫系統的呈遞，從而阻止 T 細胞反應的誘導。
這些關鍵表位的掩蓋阻止了向 T 細胞依賴的免疫反應的轉換，抵消了蛋白質載體的好處。
另一方面，存在顯著的 " 載體抑制 " 效應。
當蛋白質載體和抗原的 B 細胞表位被呈遞給免疫系統，會導致 B 細胞對各自的免疫原相互競争，以獲取未被阻斷的 T 細胞表位。這種現象，會減少多糖抗原的免疫反應，導致載體抑制。
載體抑制的結果，是針對疾病特定多糖的目标免疫反應減少，随着蛋白質載體的累積量增加而加劇。
因此，随着價态的增加，免疫響應減弱是難以避免的現實。在一項對嬰兒進行的嚴格控制的 3 期研究中，當 PCV20 與 PCV13 進行比較時，PCV20 針對每種疫苗中所有 13 種共同菌株的多糖的 IgG 抗體，反應都較低。
并且，載體抑制的問題因用于制造當前肺炎球菌結合疫苗的傳統偶聯化學而加劇，包括 PCV13、PCV15 和 PCV20，這需要比多糖抗原更多的 CRM197 蛋白載體來完成偶聯反應，以及長時間的反應和可能損害多糖抗原上關鍵表位的苛刻條件。
這導致它們的單價結合物中蛋白質載體與多糖抗原的比例更高（平均約為 1.1），以及與任何給定多糖抗原的量相比，最終配方中累積的蛋白質載體的量更多。
例如，在上市的 PCV20 配方中，相對于每種多糖的 2.2 微克（6B 型為 4.4 微克），有 51 微克的蛋白質載體 CRM197。疫苗中蛋白質載體的量遠遠超過多糖抗原，從而加劇了上述讨論的載體抑制效應。
也正因此，覆蓋更多價型的道路，挑戰重重。這也是為什麼，分析師在看到 VAX-31 對 PCV20 針對的所有血清型，都展現出非劣性的時候，會感到震驚。震驚的同時，他們也會給出更高的預期。
畢竟，難才更有價值。
