今天小編分享的互聯網經驗：突破靜脈給藥限制，「亦諾微」打造新一代溶瘤病毒療法，歡迎閲讀。
文｜胡香赟
編輯｜海若鏡
投身溶瘤病毒領網域創業的第 8 年，亦諾微創始人周國瑛愈發意識到平衡科學家和企業家兩種身份的重要性：" 科學家想登峰造極，希望自己的每一項發現、研究的每一個機制都是最新、最清晰的。但從做企業的角度來看，臨床需求勝過個人追求，一定要從市場的角度出發。"
2015 年，周國瑛離開了工作近 15 年的芝加哥大學，選擇回國創辦亦諾微醫藥。在芝加哥大學時，周國瑛所在團隊主導設計了目前為止唯一獲 FDA 批準的溶瘤病毒 T-VEC，該專利後被授權給了安進；此外，她也是靶向疱疹溶瘤病毒的國際發明人。
但彼時，中國投資圈了解溶瘤病毒者寥寥，甚至有人建議她将溶瘤病毒 " 包裝出一個抗腫瘤、免疫類的概念 "，以貼合當時的行業風向。幸運的是，T-VEC 于同年獲批，行業開始相信溶瘤病毒成藥的可能性，加之周國瑛原本就是這個病毒原始骨架的發明人之一，亦諾微的發展走向正軌。
直至 2022 年 10 月，亦諾微完成約數億元 C+ 輪融資籤約，公司估值已達 5 億美元。周國瑛對 36 氪表示，亦諾微有計劃在香港或美國上市，" 目前在等一個好的時機 "。
全新的病毒骨架，實現靜脈給藥
病毒骨架，是決定一家溶瘤病毒概念企業能否做出成功產品的關鍵因素。
通俗來説，溶瘤病毒可以被理解為 " 以毒攻毒 "。早在 20 世紀初，人類就已經發現病毒在清除血液瘤方面的作用，後來，随着基因工程的發展，該技術也逐步應用于溶瘤病毒修飾中，通過選擇性地感染腫瘤組織、在腫瘤細胞内大量復制使其裂解，對正常組織卻并無殺傷作用。
在這一過程中，選擇什麼樣的病毒，如何改造病毒骨架就成為兩個不可避免的問題。據介紹，目前，國際公認能夠批藥的就只有疱疹病毒，比如安進的 T-VEC 骨架，就是在敲除單純疱疹病毒 1 型（HSV-1）中的兩個 γ 34.5 基因後做成的。目前，在 T-VEC 的基礎上再做修改已經成為一部分溶瘤公司的選擇。
但亦諾微創辦初始，周國瑛選擇的就是利用疱疹病毒設計一個全新的病毒骨架，因為 " 已經在這個領網域研究了 20 多年，一直在做這個病毒，知道它有更多的改造方法 "。具體而言，相較于 T-VEC 只是去掉了兩個拷貝、合計 1KB 的小蛋白，亦諾微直接 " 去掉了十分之一 "，并在其中放入 PD-1 和 IL12 兩個外源基因，使成為一個 " 高度符合腫瘤免疫學原理的組合 "，在最大程度提高病毒復制能力的同時，确保其療效和安全性，該骨架也由此構架亦諾微當前的核心技術 T3011。
目前，從復制能力上來講，T3011 的復制能力達到了 T-VEC 的 1000 倍，同時野生型病毒的復制能力又是 T3011 的 1000 倍。T3011 正好介于兩者之間。周國瑛坦言，能做到這點并不容易，病毒的改造具有很大的随機性，復制能力介于多少之間能同時保證療效和安全性其實并沒有标準答案，非常倚仗科學家的研究經驗和積累。在設計 T3011 之初，她也沒有想到能 " 卡 " 中這一平衡，直到動物實驗之後才确定這一結果。" 一個病毒可改造的餘地其實并不大，T3011 已經最接近于野生型病毒，在此基礎上無論怎麼改，活性也不會更高。"
換句話説，亦諾微目前達成的是病毒原理上的壁壘。得益于此，公司也成功突破了困擾溶瘤病毒研究界的另一個難題：給藥。
過去的十多年間，溶瘤病毒常被诟病的一點是由于瘤内注射的給藥限制，适應症只集中在黑色素瘤、鼻咽癌這一類可以從皮膚表面直接注射的癌種，導致溶瘤病毒陷入理論上可針對所有癌症，臨床上卻并不可行的窘境，市場潛力有限。
這件事的難點在于無法确定具體的劑量：原本瘤内注射可能只需 1 毫升、5 毫升的劑量，換成靜脈給藥時，究竟打多少體積才能讓同等的量到達腫瘤的位置？打少了沒有效果，打多了一旦引發細胞因子風暴，就會出現器官衰竭，乃至死亡等安全性問題。況且，病毒進入人體後會產生抗體，積累多了之後可能效果會大打折扣。
但對于亦諾微來説，由于 T3011 的活性很強，" 只需要一點點病毒到了腫瘤位置，就可以擴增、復制 "，公司在動物試驗中發現，用瘤内注射一模一樣的量，在靜脈注射時也能實現一樣的效果，這意味着即使是靜脈給藥，也不需要打那麼多病毒。另一方面，一型疱疹病毒與人類共存千年後，已經形成非常好的共生關系，對人體危害程度低，且無法被抗體中和，" 可以反復打 "，仍能确保療效。綜合這些原因，亦諾微成為當前全球第一家，也是唯一一家能做到靜脈給藥的溶瘤病毒公司。
中、美同步布局，出海是重要戰略
突破了溶瘤病毒本身的諸多技術瓶頸之後，亦諾微成功實現多樣化的适應症布局。
目前，基于 T3011 病毒骨架，亦諾微總共布局 6 條管線，基本都是中、美兩地同步布局。其中，進展最快的瘤内注射產品 MVR-T3011 IT 在國内和海外的臨床均已推進至臨床 II 期；靜脈注射產品 MVR-T3001 IV 已在中、美同步進入臨床 I 期試驗。據介紹，MVR-T3001 IV 預計在今年年底完成臨床 I 期試驗後，在中國開展臨床 II 期試驗。
亦諾微溶瘤病毒產品管線
在癌種選擇上，周國瑛介紹了亦諾微整體的布局思路：出于市場導向和臨床需求，公司目前核心适應症是頭頸癌，據 Grand View Research 報告稱，該适應症全球市場有望在 2030 年突破 35 億美元；此外，在肺癌、肝癌、結直腸癌這些臨床高發癌症上，公司也在同步布局。至于黑色素瘤，作為所有免疫治療中最好的模型，這是有必要布局的一項适應症，" 黑色素瘤如果都做不出來，這個藥也不要做了 "，但受限于市場規模，這不會是亦諾微未來的重點。
36 氪了解到，亦諾微除了在早期研發、工藝開發、非臨床評價等傳統 Biotech 都會配置的團隊之外，單獨組建了一支做溶瘤病毒全新產品轉化的轉化醫學團隊，" 貫穿整個臨床期間 "。" 比如臨床階段某項适應症在劑量上要重做動物實驗，動物實驗結果如何反向直到臨床；以及找到對溶瘤病毒敏感的病人等等，都由這個團隊來負責。"
值得一提的是，除溶瘤病毒之外，亦諾微自 2017 年就在同步開展非腫瘤平台外泌體的研究工作，目前早期研發已經完成。" 外泌體最好的使用途徑是局部給藥，包括直接注射、肺吸入或者塗抹，基于此公司主要做了糖尿病足潰瘍、肺纖維化，以及抗多種皺紋（皺紋、衰老、皮膚擴張紋）和抗脱生發兩個泛皮膚科產品。未來，基于外泌體能夠突破血腦屏障的特性，我們還會探索它在神經退行性疾病方面的應用。"
談及商業化布局問題，周國瑛表示亦諾微 "作為一家純粹的 Biotech 公司，不會獨立把所有產品從頭做到尾"。在她看來，公司的強項是開發更多管線，需要的是将優勢發揮到極致，短板盡量不去觸碰。" 未來，我們所有的產品最多會保留一到兩款推至 BLA，其他的產品在任何一個階段都可以 license out。"
目前，亦諾微已經與羅氏、上海醫藥等大型 MNC 或國内傳統藥企開展合作。以公司就 MVR-T3011 IT 與羅氏的 MEK 抑制劑 cobimetinib 開展的聯合用藥為例，MEK 抑制劑本身能促進溶瘤病毒在腫瘤中的復制，屬于從抗體到小分子的跨界聯用。
周國瑛對 36 氪表示，這項合作算是一個試水，希望能為公司產品的海外權益授權做鋪墊。
科技創新，作為大國經濟發展的壓艙石，以厚重的力量為中國崛起保駕護航。時至今日，創新正進入 " 深水區 "，AI、芯片、新能源、生物醫藥等硬核科技成為資本關注的主流方向。從技術走向商業，企業盈利的周期被拉長，創業遊戲的 hard 模式被點亮，下場者需要十二分的勇敢與擔當。
硬科技的迭代故事值得書寫，創業者的砥砺歷程值得銘記。為此，36 氪特推出 "Tech100" 欄目，選取百家具有硬科技含量的高潛力企業，記錄他們如何翻越高聳的技術壁壘、打磨令市場驚豔的產品、集結力量走向商業成功。
Tech100，從百家企業創新的橫截面，看到即将到來的未來。
