今天小編分享的科技經驗：一年減掉30多斤、馬斯克帶貨的“神藥”疑似致癌？，歡迎閲讀。
出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 陳伊凡
頭圖 | 電影《瘦身男女》劇照
減肥 " 神藥 " 在鋪滿黃金的道路上大步前行，背後的陰影越拉越長。
6 月 26 日，跨國藥企禮來在美國糖尿病協會年會上公布了其在研 GLP-1 類減肥藥的二期臨床試驗結果：該藥使受試者在 48 周内平均減重 58 磅，約合 53 斤，相當于受試者體重的 24%。
這進一步刷新了人們對藥物減重效果的認知。這款藥如果順利上市，減肥會變得更加輕松，而對于這個賽道的玩家來説，競争難度大大增加，回報也有望增加。
然而光環背後，陰影也在加重。也是在 6 月 26 日，輝瑞宣布停掉一款在研的減肥藥—— GLP-1 受體激動劑 lotiglipron，理由是該藥在早期臨床試驗中出現了受試者轉氨酶升高的安全性信号。
盡管輝瑞強調沒有 " 報告肝髒相關症狀或副作用，沒有肝衰竭的證據，也沒有人需治療 "，但是，市場信心還是受到衝擊，該公司股價在當天不可遏制地下跌了近 4%；禮來、諾和諾德股價也有 1% 以上的下滑。
更糟糕的是，就在輝瑞決定宣布之前，已經上市的 GLP-1 藥物就被歐洲藥監局标記了 " 甲狀腺癌風險 "，諾和諾德的司美格魯肽（商品名：Ozempic、Wegovy），禮來的替爾泊肽（商品名：Mounjaro）都在關注範圍内。歐洲藥監部門已經對這些藥加強了安全審查。
這類 " 神藥 " 陷入了致癌疑雲。
對此，諾和諾德向虎嗅強調，創新藥的獲批上市均建立在科學嚴謹的臨床試驗基礎上。作為一個藥物類别，GLP-1 受體激動劑被用于治療 2 型糖尿病已超過 15 年，被用于治療肥胖症已超過 8 年，其中包括諾和諾德產品司美格魯肽和上市已超過 10 年的利拉魯肽。
也就是説，藥品的安全性是經過時間考驗的。
在此基礎上，他們也在對正在進行的臨床試驗、真實世界應用以及其他與上述產品相關的數據進行持續監測，并在與相關監管機構進行密切合作，使處方醫生與患者均獲得充分信息，以确保患者安全。
而對于那些正對減肥藥無比上頭的淘金者來説，所有的質疑都是小插曲，是炎炎夏日裏的毛毛雨，不過，在其背後，對安全性問題的擔憂，已經像陰雲一樣悄悄籠罩上了減肥 " 神藥 " 這個火熱的賽道。
美國的安全用藥和實踐研究所（ISMP）專家 Thomas Moore 曾直言，擔心整個 GLP-1 類藥物的未來都有問題。
最近兩年裏，整個 GLP-1 類藥物，不能説馬上就要登頂藥王，但也稱得上是名利雙收。
經馬斯克等網紅、名人療效背書、公開 " 帶貨 "，GLP-1 受體激動劑司美格魯肽（商品名：Wegovy）從糖尿病治療領網域一步橫跨到減重賽道，掀起了減肥熱潮，直接将這個品類的市場規模推向了 200 億美元以上新高，僅在中國其市場規模的年增長幅度到 132%！而且适應症也在快速擴展到非酒精肝、阿爾茨海默病等諸多領網域。
客觀地説，GLP-1 類藥物，特别是司美格魯肽的火爆，讓藥品 " 正規軍 " 殺入了原本混亂不堪的減肥市場，也讓原本艱難的減肥過程變得更加簡單了，甚至是 " 躺着就能減肥 "。中國也有包括恒瑞醫藥、信立泰等在内的 100 多家企業布局了此類藥物。
如今安全性的陰影在放大，減重人群和減肥藥領網域的掘金者，又面臨着怎樣的未來？
減肥 " 神藥 " 陷入致癌風波
中國傳説中有一種神獸叫 " 饕餮 "，它貪吃、肚量大，幾乎可以吃掉一切。現實中也有一個龐然大物有巨大的胃口，可以吃掉相當自身體重一半的食物，這種動物叫希拉毒蜥（Gila monster），它的毒液中提取的一種多肽，就是全球首款 GLP-1 激動劑艾塞那肽。
這類從毒液中誕生的 " 神藥 "，始終擺脱不了有毒的宿命嗎？
GLP-1 也就是 " 胰升糖素樣肽 1"，是食物刺激胃腸道產生的一種物質，可根據葡萄糖濃度高低，刺激胰腺細胞分泌胰島素、抑制胰高血糖素的分泌。這類藥物最初用于 2 型糖尿病治療。在治療肥胖症時，可以通過對胰腺細胞、中樞神經元的作用，來減緩胃排空，降低食欲，進而達到減肥的作用。
但是自然狀态下，這種物質很容易失去活性。制藥界經過多年努力，持續開發才有了一系列 GLP-1 類藥物。目前全球已有 8 款 GLP-1 類藥物上市，其中包括前述提到的 2005 年獲批的第一款 GLP-1 類藥物艾塞那肽，也包括現在最火爆的減肥 " 神藥 " 司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽等，還包括 3 款國產產品——貝那魯肽、聚乙二醇洛塞那肽和華東醫藥的利拉魯肽。
中國 GLP-1 類藥物競争格局（根據 2022 年上半年 PDB 樣銷售額）
來自：中金公司
這些藥物可以與人體細胞的特定蛋白質（GLP-1 受體）結合，實現與 GLP-1 同等的作用。因此也被稱為 GLP-1 受體激動劑（簡稱："GLP-1 RA"）。
經過近 20 年的發展，現在 GLP-1 激動劑的穩定性越來越強、作用時間逐漸增長，用藥也越來越方便了——從 2 分鍾用藥一次連續輸注，到現在一周用藥一次，而且可以口服了。
到 2021 年，諾和諾德的司美格魯肽頂着 " 史上效果最好減肥藥 " 的光環獲批，憑借能打的臨床試驗數據和強大的營銷攻勢迅速出圈，一舉将整個 GLP-1 類藥物賽道推到了聚光燈下。
只是，随着減肥 " 神藥 " 市場的擴大，此類藥的副作用問題也越來越引起重視。
在歐洲藥監局此次發布警示信息之前，歐美安全用藥專家已經對 GLP-1 類藥物的安全性問題進行了調查，并且提出了擔憂。
比如：前述提到的 ISMP 就曾對 2011 年 7 月 1 日到 2012 年 6 月 30 日間，向 FDA 報告的 5 款 GLP-1 類藥物發生的共 1723 例嚴重不良反應事件進行分析，從中發現了 831 例胰腺炎、105 例胰腺癌和 32 例甲狀腺癌。數據經過校正後，研究者發現，相比 " 老藥 " 二甲雙胍等糖尿病藥物，GLP-1 類藥物使用者出現胰腺炎的可能性高出了 20 倍以上，其中注射劑型比口服劑型更高。
根據廣州市南方醫科大學南方醫院消化内科賴依虹等人的梳理，就 GLP-1 類藥物容易致癌的風險，已經有很多研究者提出需要警惕或在使用中慎重考慮。涉及癌種除了甲狀腺癌，還有胰腺癌、乳腺癌。
根據上述論文，利拉魯肽可能促進三陰性乳腺癌的惡性進展；齧齒類動物中，大鼠的甲狀腺髓樣癌中，GLP-1 受體密度顯著增加，研究者認為，GLP-1 類藥物激活了甲狀腺 C 細胞，進而導致 GLP-1 受體的一系列反應，與腫瘤的形成有關。
在中國使用 GLP-1 類藥物治療 2 型糖尿病的專家指南中，已在提示有甲狀腺髓樣癌病史或家族史患者、多發性内分泌腺瘤病患者禁用該藥。此外，針對不良反應中，這份指南指出：出于安全性考慮，不推薦有胰腺炎病史或高風險的 2 型糖尿病患者使用此類藥品。 另有醫院專家建議抑郁症等患者也不要用。
美國 FDA 也建議有甲狀腺癌家族史的患者不要服用此類藥物。
GLP-1 類藥物真的會致癌嗎？
來自學術期刊《現代消化及介入診療》
真的致癌嗎？
是藥三分毒，這也是藥品即便獲批上市也要持續研究的原因之一。致癌對于藥物生命來説也是最致命的一擊。而 GLP-1 激動劑之所以頻繁被懷疑致癌，也是因為這類藥物本身就遊走在癌症等嚴重疾病的邊緣。
從目前情況看，盡管有多個研究報告 " 重錘 "GLP-1 類藥物，但是實際上，仍然有很多不嚴謹的地方。
前述廣州市南方醫科大學南方醫院研究者就在文中指出了已有研究的局限性，比如：很多研究還是基于動物模型或腫瘤細胞系，能否代表人體仍然有待研究；另有一些研究是基于不良反應事件報告、臨床研究數據庫等進行的隊列研究等，依據的報告、數據的準确性、真實性也有待考察。
國内的一份研究中也提到，2013 年就有研究者對 20 例腦死亡的糖尿病患者胰腺進行分析，發現與使用其他降糖藥的患者相比，使用 GLP-1 類藥物的患者胰腺重量平均增加了 40%，癌前病變發生頻率也升高了。
但是，這一研究樣本量小，而且胰腺癌發生過程漫長、與遺傳關系密切，再加上 GLP-1 類藥物在胰腺細胞增殖、凋亡等過程中的作用也并不清楚，所以，很難説明 GLP-1 激動劑究竟起到了什麼作用。
雖然美國 FDA 也針對司美格魯肽導致甲狀腺癌的風險給出了黑框警告，但是，這個結論是基于齧齒類動物實驗結果給出，在人類身上是否也同樣成立仍然有待研究。
根據諾和諾德給虎嗅的答復，對大型臨床試驗、上市後監測數據等所做的評估，也并沒有發現司美格魯肽或利拉魯肽與甲狀腺癌之間存在因果關聯。
同時需要注意的是，GLP-1 用來治療肥胖、糖尿病，這些問題本身也與甲狀腺癌、胰腺癌等惡性疾病的發生有關。
蘇州大學附屬第一醫院李雅迪、陳彥撰寫的《肥胖與甲狀腺癌的相關性及作用機制的研究進展》一文指出，與正常體重者相比，超重和肥胖者甲狀腺癌患病率明顯增高。
美國 2020 年的一項涉及 45.7 萬例受試者的研究顯示，超重和肥胖者患甲狀腺乳頭狀癌的概率比正常體重人群高出了 1.26 倍和 1.3 倍。而且肥胖患者的分期和預後也更差。
此外，肥胖還與糖尿病、心血管疾病等 200 多種慢性病發生有關。全球有超 26 億肥胖、超重人群，如果不及時減重，未來對個人、家庭和社會都是沉重的壓力。而此前相當長時間裏，這類人群，是沒有正規的、确實經過臨床試驗證明安全有效的藥物可以使用。GLP-1 改變了這種情況。
肥胖實際上是一種慢性代謝疾病，包括缺乏運動、飲食習慣、遺傳因素、藥物作用等，其中有一種肥胖與胰島素等内分泌問題有直接相關，就是胰島素抵抗導致的肥胖。
一般來説，人吃的食物會被分解成葡萄糖，進入血液供給全身的細胞，如果太多了血糖就會升高，胰腺細胞就會分泌胰島素來平衡血糖。
這個時候，如果人體細胞對胰島素不敏感了，就會導致糖分無法進入人體細胞，血液中血糖含量越來越高，但是人仍然感覺很餓，會吃更多食物。這又會刺激胰腺分泌出更多的胰島素，過量的胰島素将血糖轉化成脂肪。
如此循環往復，人也就越來越胖了。GLP-1 類藥物正是随着人體内葡萄糖濃度的變化來調節激素，打破這種惡性循環來達到減肥的目的。
在這個過程中，GLP-1 類藥物可能 " 致癌 " 也可能 " 治癌 "，但是具體機制如何，還沒有研究清楚，還需要更多更高級别的證據來支持。觀察的時間也需要進一步拉長。
按照歐洲藥監局的要求，諾和諾德、禮來、阿斯利康、賽諾菲，需要在 7 月 26 日前補充更多風險信息。這也是企業自證清白的機會。究竟是不是真的致癌，未來還需要更多研究來給出答案。
" 基于當前掌握的所有信息，我們對相關產品的獲益與風險特性抱有信心。" 諾和諾德相關負責人告訴虎嗅。在注意到相關信号和歐洲藥監局要求的基礎上，他們表示，将遞交對所有相關數據的全面評估，以闡明這一問題。
肥胖症治療難 " 躺赢 "
肉是一口一口吃出來的，真的可以躺着就減了嗎？
" 确實有用。" 有減肥人士向虎嗅證實，使用司美格魯肽食欲抑制的效果非常明顯。被這種神藥 " 種草 " 的人越來越多。
從現有 GLP-1 類藥物在減肥研究中的數據看，體重指數（BMI）超過 30kg/m2 的肥胖受試者、體重指數超過 27 的超重受試者，每周使用 2.4mg 司美格魯肽，連續治療 68 周，也就是大約 1 年零 4 個月的時間，平均降體重降低了 30.6 斤。這在此前是只有外科手術才能達到的效果。
特斯拉 CEO、" 網紅 " 馬斯克更是高調宣稱，靠這種減肥 " 神藥 " 和禁食，一個月内 " 躺着 " 就減重 18 斤。
禮來的度拉糖肽在減肥上的三期臨床試驗也給出了試驗期間平均減重 15.7%，約為 15.6kg 也就是 31.2 斤的成績。
這樣的效果确實讓人心動。在此基礎上，已經誕生近 20 年的 GLP-1 類藥物衝上了 " 快車道 "。2022 年，司美格魯肽全球銷售收入 109 億美元，度拉糖肽銷售額 74.4 億美元。直接把這個賽道是市場推到了 200 億美元以上，相比 2021 年增長了 20% 以上。在中國，這個數字高達 132%，還是在供不應求，且減重适應症尚未在中國獲批的情況下實現的。
此外，GLP-1 類藥物還在向阿爾茨海默症、非酒精性脂肪肝等疾病治療，降血壓和改善血脂問題等方向擴展疆網域，未來市場規模有望進一步擴大。
根據億歐智庫的預測，到 2030 年，中國 GLP-1 類藥物市場有望增長到 158 億元，相當于 2022 年的 2.8 倍。2030 年到 2040 年，這一賽道的復合增長率将達到 12%。
這也在中國掀起了 GLP-1 類藥物研發的熱潮。2021 年以後國内 CLP-1 藥物賽道的立項速度明顯加快，且有向小分子口服制劑傾斜的傾向。
據第三方機構 Insight 數據庫的統計，截至目前，中國就有 112 個 GLP-1 類新藥進入了臨床階段。恒瑞醫藥、信達生物、華東醫藥、翰森制藥、信立泰等傳統藥企，鋭格醫藥、先為達生物、艾力斯醫藥等生物科技公司都在其列。
同時，諾和諾德、禮來、勃林格殷格翰等跨國藥企也在持續引入更多劑型、劑量、不同适應症的 GLP-1 產品。
這種卷程度可以説比 " 卷王 "PD-1 有過之而無不及了。
肥胖、超重人群想躺赢，中國企業也想跟着巨頭吃減肥藥紅利，實現躺赢。現實是，無論對誰來説，躺赢都并不容易。
從患者的角度説，GLP-1 類藥物也并非真的是萬能 " 神藥 "。抛開各種致癌的猜測不談，單從前述提到的 GLP-1 藥物起效的原理也可以看出，這類藥物還是需要作用于胰腺細胞，如果患者胰腺受損，或者肥胖并非因為胰島素抵抗造成的，效果就很有限了。
對于跟風研發的國内企業來説，在市場前景背後，GLP-1 類藥致癌的疑雲，更像達摩克利斯之劍，一旦落下将是滅頂之災。
回顧制藥歷史上，上市後暢銷藥發現致癌、致畸等問題的不在少數。比如：就在 2019 年，經典暢銷胃藥雷尼替丁就因為含有致癌物質而被 FDA 要求全面下架。此後，涉事的 GSK、賽諾菲、輝瑞等跨國藥企，還遭到了罹患癌症的患者訴訟索賠，盡管首輪訴訟被駁回，風險仍然持續存在。
臭名昭著的 " 海豹嬰 " 事件中，治療孕吐的 " 反應停 "（沙利度胺）在上市 6 年後退市，最終造成 1.2 萬名海豹嬰兒降生，相關企業不得不為此向受害者支付了 1.1 億西德馬克（原德國貨币，已停用，折合人民币約 8 億元）的賠償。
普渡制藥的奧施康定成瘾性高、不安全，卻大賣 20 多年，導致數十萬人因為服用該藥過量而死。2020 年該公司賠償受害者 83 億美元和解，此前這家公司也已經申請破產了。
從這個意義上講，相關研究的盡快推進，不僅是對患者負責任，也是對企業，乃至整個賽道、整個行業負責任的表現。
在有過慘痛經驗基礎上，不只藥品監管部門更重視藥品的安全隐患，支付方也更加重視每種藥品到底能為患者帶來多大的益處。
就在歐洲藥監局提示 GLP-1 類藥物的甲狀腺癌風險後不久，英國公立醫保系統下屬部門國家健康與臨床優化研究院（NICE）就暫時拒絕納入禮來的替西帕肽（Mounjaro），理由就是禮來需要提供更多證據來證明該藥的臨床療效和成本效益。
在未來越來越激烈的厮殺中，這類 " 神藥 " 的神秘面紗也有望更快揭開。
