今天小編分享的科技經驗：當RNAi遇上慢性病：一個新時代開啓了，歡迎閲讀。
圖片來源 @視覺中國
文 | 氨基觀察
放眼全球，慢性病藥物絕對是各大藥企必争之地。
一款優秀的慢性病藥物，就是一台永動的印鈔機。因為從商業角度出發，慢性病治療藥物的商業模式極佳。
首先，大部分慢性病的患者規模足夠大。不管是我們是熟知的阿爾茲海默症，還是 " 三高 "，都是如此；
其次，患者用藥周期極長。慢性疾病意味着無法被治愈，因此患者都需要長期服藥。
患者規模足夠大 * 用藥周期足夠長，勢必會催生極大的市場。
高血壓領網域就是如此。諾華 1996 年獲批上市的缬沙坦，2010 年銷售峰值達 60.5 億美元；輝瑞 1992 年獲批上市的氨氯地平，年銷售峰值曾接近 50 億美元。
市場規模巨大，慢性病藥物大戰自然從未停歇。而随着新技術的不斷湧現，"game changer" 似乎也會不斷迭代。如今，在高血壓市場，RNAi 藥物就被寄予厚望。
核心原因在于，RNAi 藥物有望實現半年甚至更長時間的給藥周期，大大提高患者的依從性。
巨頭已經開始押注。7 月 24 日，Alnylam 宣布已與羅氏達成戰略合作，開發和商業化 Alnylam 用于治療高血壓的 RNAi 治療藥物 zilebesiran。
Alnylam 除了獲得 3.1 億美元的預付款，還有抽成和各種裏程碑款，整體交易額最高超 30 億美元。
不管最終臨床結果如何，這都意味着，一個新的時代正在降臨。
超級市場的突圍方向
對于大部分慢性病來説，并非無藥可治。我們熟知的高血壓領網域，就擁有諸多治療手段，比如諾華的缬沙坦、輝瑞的氨氯地平，以及拜耳的硝苯地平等等，都是常用的降壓藥，且各個都曾是重磅炸彈。
只是，這個超級市場近年來有些 "out"，并沒有出現什麼新的研發進展。
迄今為止，降壓藥仍主要是鈣通道阻滞劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、β 受體阻滞劑、血管緊張素受體腦咖啡肽酶抑制劑這些老面孔。
而這些機制的降壓藥，大多都已過了專利期，市場份額被仿制藥企瓜分殆盡。但這并不意味着，高血壓市場沒有突圍空間。
原因在于，高血壓市場當前的用藥主要為日服，這由此引發了兩個問題：
其一，依從性較差。因為需要每天服用，部分患者因為接受度等各種原因導致，會導致用藥不及時。
其二，難以較好地控制波峰、波谷。血壓在白天和晚上之間會有起伏，現有用藥會在一定時間内被降解，因此難以較好地控制全天血壓，這也由此引發各類安全事件。
這兩個問題會導致，一些患者服藥後也未必能達到理想的降壓效果。
實際上，這部分群體并不在少數。根據 Alnylam 發表的論文研究，大約有一半的高血壓患者沒有達到指南推薦的血壓指标。這也是 zilebesiran 誕生的由來。
半年給藥一次的超長降壓藥
可以説，在解決高血壓藥物現有的問題上，RNAi 治療藥物是一個超級小能手。這還要從其機制説起。
所謂 RNA 幹擾，是一種生物過程。眾所周知，在我們人體内，各類蛋白質是能夠左右表象的物質，例如抗原、激素，而控制人類蛋白質生成的，則是 " 核酸（DNA 或 RNA）"。
導致人類生病的元兇，也正是這些能夠左右表象物質。現有的藥物治療，也主要是針對這些物質。但 RNA 幹擾療法不同，其将治療節點前移：
通過雙鏈 RNA 中的 siRNA 抑制因子，令疾病編碼代蛋白質的基因沉默，從而避免疾病相關蛋白質的生成，更早一步發揮作用。
這也正是 RNA 幹擾療法的魅力所在。回到 zilebesiran 身上，它是一種靶向血管緊張素原 ( AGT ) 的研究性 RNAi 療法。
在我們人體中，腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統 ( RAAS ) 的激活，會導致高血壓的發生。AGT 則是該系統的上遊前體，對激活 RAAS 系統起着重要作用。
因此，zilebesiran 通過抑制肝髒内 AGT 的合成，從而可能持久減少 AGT 蛋白，并最終減少血管收縮劑血管緊張素的產生，起到降壓的作用。
這在 zilebesiran 的 1 期臨床中，已經得到了初步驗證。
該臨床實驗數據顯示，zilebesiran 具有持久有效的特點。在單劑 ≥200mg zilebesiran 給藥後，實現了 24 小時周期内持續持久的血壓降低，且效果持續長達 6 個月；
在 800mg 劑量下，zilebesiran 治療在第 6 個月使得收縮壓和舒張壓分别平均降低 22.5±5.1 mmHg 和 10.8±2.7mmHg。
并且，與現有療法具有 1+1 大于 2 的潛力。該臨床亞組顯示，其厄貝沙坦聯合用藥可以增強接受 zilebesiran 治療後的血壓變化。
更重要的是，該臨床實驗顯示 zilebesiran 具有較高的安全性，雖然大部分患者都有觀察到輕微的注射部位反應，但沒有觀察到低血壓、高鉀血症或需要幹預的腎功能惡化事件。
盡管這些還只是小樣本的早期數據，但半年給藥一次已經打開了 zilebesiran 的想象空間。也正因此，羅氏選擇投入重金，以獲得入場券。
慢性病領網域的颠覆者
很快，zilebesiran 将會帶來更多數據。
目前，zilebesiran 正在 KARDIA II 期臨床項目中評估 zilebesiran 的安全性和有效性，包括作為單藥治療 ( KARDIA-1 ) ，以及與标準治療降壓藥物聯合用藥 ( KARDIA-2 ) ，Alnylam 預期在 2023 年中期和年底報告這些試驗的結果。
若結果出色，無疑将會進一步增加市場對于 RNAi 藥物在高血壓領網域的預期。這無疑将會進一步增加，RNAi 藥物在慢性病市場的預期。
在 zilebesiran 之前，RNAi 藥物的潛力已經在降壓藥領網域得到了證實。
2014 年，Alnylam 将靶向 PCKS9 的 RNAi 藥物 Inclisiran 推入臨床。這一藥物能夠特異性結合 PCSK9 蛋白的 mRNA 前體，導致其降解從而抑制 PCSK9 的表達，使得血漿 LDL-C（低密度脂蛋白）濃度降低。
Inclisiran 最大的優勢在于給藥頻率，此前他汀類藥物需要每天服用，PCSK9 單抗需要間隔 2-6 周注射，而 Inclisiran 每年僅需兩針。
2020 年 Inclisiran 獲批上市。鑑于依從性優勢，2022 年 Inclisiran 收入大漲 833%，全年營收達 1.12 億美元。
毫無疑問，一場不同于以往的療效、依從性等方面的綜合競争，正在慢性病領網域上演，不僅是高血壓、高血脂領網域，甚至包括阿爾茲海默症藥物市場。根據 Alnylam 等要求的研究來看，RNAi 同樣有望給阿爾茲海默症患者，帶來更快速、持久的治療方案。
憑借極為颠覆的力量，RNAi 正在以驚人的速度，追趕醫藥巨頭們建立的領先優勢。當 RNAi 遇上慢性病，一個新的時代就這樣開啓了。
