今天小編分享的科技經驗:當RNAi遇上慢性病:一個新時代開啟了,歡迎閱讀。
圖片來源 @視覺中國
文 | 氨基觀察
放眼全球,慢性病藥物絕對是各大藥企必争之地。
一款優秀的慢性病藥物,就是一台永動的印鈔機。因為從商業角度出發,慢性病治療藥物的商業模式極佳。
首先,大部分慢性病的患者規模足夠大。不管是我們是熟知的阿爾茲海默症,還是 " 三高 ",都是如此;
其次,患者用藥周期極長。慢性疾病意味着無法被治愈,因此患者都需要長期服藥。
患者規模足夠大 * 用藥周期足夠長,勢必會催生極大的市場。
高血壓領網域就是如此。諾華 1996 年獲批上市的缬沙坦,2010 年銷售峰值達 60.5 億美元;輝瑞 1992 年獲批上市的氨氯地平,年銷售峰值曾接近 50 億美元。
市場規模巨大,慢性病藥物大戰自然從未停歇。而随着新技術的不斷湧現,"game changer" 似乎也會不斷迭代。如今,在高血壓市場,RNAi 藥物就被寄予厚望。
核心原因在于,RNAi 藥物有望實現半年甚至更長時間的給藥周期,大大提高患者的依從性。
巨頭已經開始押注。7 月 24 日,Alnylam 宣布已與羅氏達成戰略合作,開發和商業化 Alnylam 用于治療高血壓的 RNAi 治療藥物 zilebesiran。
Alnylam 除了獲得 3.1 億美元的預付款,還有抽成和各種裡程碑款,整體交易額最高超 30 億美元。
不管最終臨床結果如何,這都意味着,一個新的時代正在降臨。
超級市場的突圍方向
對于大部分慢性病來說,并非無藥可治。我們熟知的高血壓領網域,就擁有諸多治療手段,比如諾華的缬沙坦、輝瑞的氨氯地平,以及拜耳的硝苯地平等等,都是常用的降壓藥,且各個都曾是重磅炸彈。
只是,這個超級市場近年來有些 "out",并沒有出現什麼新的研發進展。
迄今為止,降壓藥仍主要是鈣通道阻滞劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、β 受體阻滞劑、血管緊張素受體腦咖啡肽酶抑制劑這些老面孔。
而這些機制的降壓藥,大多都已過了專利期,市場份額被仿制藥企瓜分殆盡。但這并不意味着,高血壓市場沒有突圍空間。
原因在于,高血壓市場當前的用藥主要為日服,這由此引發了兩個問題:
其一,依從性較差。因為需要每天服用,部分患者因為接受度等各種原因導致,會導致用藥不及時。
其二,難以較好地控制波峰、波谷。血壓在白天和晚上之間會有起伏,現有用藥會在一定時間内被降解,因此難以較好地控制全天血壓,這也由此引發各類安全事件。
這兩個問題會導致,一些患者服藥後也未必能達到理想的降壓效果。
實際上,這部分群體并不在少數。根據 Alnylam 發表的論文研究,大約有一半的高血壓患者沒有達到指南推薦的血壓指标。這也是 zilebesiran 誕生的由來。
半年給藥一次的超長降壓藥
可以說,在解決高血壓藥物現有的問題上,RNAi 治療藥物是一個超級小能手。這還要從其機制說起。
所謂 RNA 幹擾,是一種生物過程。眾所周知,在我們人體内,各類蛋白質是能夠左右表象的物質,例如抗原、激素,而控制人類蛋白質生成的,則是 " 核酸(DNA 或 RNA)"。
導致人類生病的元兇,也正是這些能夠左右表象物質。現有的藥物治療,也主要是針對這些物質。但 RNA 幹擾療法不同,其将治療節點前移:
通過雙鏈 RNA 中的 siRNA 抑制因子,令疾病編碼代蛋白質的基因沉默,從而避免疾病相關蛋白質的生成,更早一步發揮作用。
這也正是 RNA 幹擾療法的魅力所在。回到 zilebesiran 身上,它是一種靶向血管緊張素原 ( AGT ) 的研究性 RNAi 療法。
在我們人體中,腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統 ( RAAS ) 的激活,會導致高血壓的發生。AGT 則是該系統的上遊前體,對激活 RAAS 系統起着重要作用。
因此,zilebesiran 通過抑制肝髒内 AGT 的合成,從而可能持久減少 AGT 蛋白,并最終減少血管收縮劑血管緊張素的產生,起到降壓的作用。
這在 zilebesiran 的 1 期臨床中,已經得到了初步驗證。
該臨床實驗數據顯示,zilebesiran 具有持久有效的特點。在單劑 ≥200mg zilebesiran 給藥後,實現了 24 小時周期内持續持久的血壓降低,且效果持續長達 6 個月;
在 800mg 劑量下,zilebesiran 治療在第 6 個月使得收縮壓和舒張壓分别平均降低 22.5±5.1 mmHg 和 10.8±2.7mmHg。
并且,與現有療法具有 1+1 大于 2 的潛力。該臨床亞組顯示,其厄貝沙坦聯合用藥可以增強接受 zilebesiran 治療後的血壓變化。
更重要的是,該臨床實驗顯示 zilebesiran 具有較高的安全性,雖然大部分患者都有觀察到輕微的注射部位反應,但沒有觀察到低血壓、高鉀血症或需要幹預的腎功能惡化事件。
盡管這些還只是小樣本的早期數據,但半年給藥一次已經打開了 zilebesiran 的想象空間。也正因此,羅氏選擇投入重金,以獲得入場券。
慢性病領網域的颠覆者
很快,zilebesiran 将會帶來更多數據。
目前,zilebesiran 正在 KARDIA II 期臨床項目中評估 zilebesiran 的安全性和有效性,包括作為單藥治療 ( KARDIA-1 ) ,以及與标準治療降壓藥物聯合用藥 ( KARDIA-2 ) ,Alnylam 預期在 2023 年中期和年底報告這些試驗的結果。
若結果出色,無疑将會進一步增加市場對于 RNAi 藥物在高血壓領網域的預期。這無疑将會進一步增加,RNAi 藥物在慢性病市場的預期。
在 zilebesiran 之前,RNAi 藥物的潛力已經在降壓藥領網域得到了證實。
2014 年,Alnylam 将靶向 PCKS9 的 RNAi 藥物 Inclisiran 推入臨床。這一藥物能夠特異性結合 PCSK9 蛋白的 mRNA 前體,導致其降解從而抑制 PCSK9 的表達,使得血漿 LDL-C(低密度脂蛋白)濃度降低。
Inclisiran 最大的優勢在于給藥頻率,此前他汀類藥物需要每天服用,PCSK9 單抗需要間隔 2-6 周注射,而 Inclisiran 每年僅需兩針。
2020 年 Inclisiran 獲批上市。鑑于依從性優勢,2022 年 Inclisiran 收入大漲 833%,全年營收達 1.12 億美元。
毫無疑問,一場不同于以往的療效、依從性等方面的綜合競争,正在慢性病領網域上演,不僅是高血壓、高血脂領網域,甚至包括阿爾茲海默症藥物市場。根據 Alnylam 等要求的研究來看,RNAi 同樣有望給阿爾茲海默症患者,帶來更快速、持久的治療方案。
憑借極為颠覆的力量,RNAi 正在以驚人的速度,追趕醫藥巨頭們建立的領先優勢。當 RNAi 遇上慢性病,一個新的時代就這樣開啟了。