今天小编分享的科学经验：为了孩子，他不得不成为“药神”，欢迎阅读。
作者：奶树
编辑：蝌蚪
2020 年，在美国德克萨斯农工大学（Texas A&M University），生物化学和生物物理学系的实验室里，维沙尔 · 戈希尔（Vishal Gohil）正看着笼子里活蹦乱跳的转基因小鼠。
这些小鼠被敲除了 CTR1 基因——意味着它们无法像普通小鼠一样吸收铜离子，进而影响了很多蛋白酶的功能，比如线粒体里负责利用氧气、能量代谢的细胞色素氧化酶。
简单来说，这些小鼠被改造成了一种疾病模型。理论上，它们会在出生后 3 周内死亡。
但是在戈希尔面前的这笼小鼠，已经健康生活了两个月以上，原因是戈希尔团队给它们注射了一种叫" 伊利斯莫 "（Elesclomol）的药物，可以有效帮助小鼠吸收铜离子。
小鼠实验确认伊利斯莫能极大延长患病小鼠寿命（上图）并近乎正常生长（下图）（红线为伊利斯莫 + 铜治疗小鼠，黑线为野生小鼠，绿线为组氨酸铜治疗小鼠）| 图源：Guthrie L M, et al.
戈希尔团队从 2012 年开始，尝试了不同的药物组合，从细胞到斑马鱼，再到如今的小白鼠，花费了整整八年的时间，才算是完成了最基本的实验动物验证，确认伊利斯莫的有效性。
这种无法正常吸收铜离子的疾病，叫门克斯病（Menkes disease）。与大量科研投入相反的是，这是一种罕见病，发病率只有 30-100 万分之一。
在刚出生的几个月里，得了门克斯病的孩子和普通小孩没什么区别，但随着时间推移，无法吸收铜离子的症状逐渐显现：缺乏活力、四肢无力、头发卷曲、发育迟缓，时不时还会癫痫发作。
未及时诊断的三岁大的门克斯病患者，伴随着显著的肌无力和顽固性癫痫症状 | 图源：Fujisawa C, et al.
孩子即使被送到医院，因为疾病的罕见，大多数医生都无法判断是什么疾病，难以确诊。而一旦时间耽搁，不能及时注射如组氨酸铜等药物来补充铜离子，三年内孩子就会死亡。即使是后来注射组氨酸铜，药物也很可能无法通过血腦屏障、抵达大腦发挥作用，最终只是杯水车薪。这也是戈希尔的研究成果最为重要且珍贵的地方。
2020 年 6 月，戈希尔团队的这项成果发表在了《Science》杂志上，让这个上世纪 60 年代发现的儿童绝症有了治愈的曙光——但这项八年的研究仅仅只是 " 曙光 "，药物还需要进一步的临床验证，到上市还需要数年时间。
换句话说，伊利斯莫远远没到能成熟到用于治疗门克斯病的时候。
但是有人等不及了。地球的另一边，一位只有高中学历的父亲，借助翻译軟體，翻阅着各种看不懂的专业书籍，读起了戈希尔的论文——因为，这是他儿子为数不多的救命稻草。
2019 年 6 月，云南昆明的徐伟，迎来了他的第二个孩子徐颢洋。一家四口，忙碌而又幸福。
但是到了年底，徐伟发现有些不对劲：徐颢洋缺乏活力，四肢没什么力量，头发也不怎么长，身高、体重远不如一般的小孩。随后家里人还发现，孩子的体温也比其他小孩低一些，还时不时有些抽搐的症状。
2020 年 5 月，徐伟带着小儿子去了医院。经过 3 个月的繁琐检查，徐伟从医生口中得知了一个他从未听过的名词——门克斯病。
第一次听说这种疾病的不止是徐伟，医生也是第一次诊断这种疾病——这是云南被确诊的第一例门克斯病。
这是什么病？徐伟打开搜索引擎，在满螢幕的专业名词之外，他看到了自己最不愿意看到的字眼：" 发病率只有 30-100 万分之一 "、" 往往在 3 岁前就会死亡 "、" 不及时注射组氨酸铜难以存活 " ……
三岁，已经一岁多的小徐颢洋时间不多了。
徐伟连没时间伤感难受，他必须尽快找到能缓解疾病的药物——组氨酸铜。
但在中国，这个药物并没有被获批上市。徐伟想找药企帮忙生产，但是罕见病极低的数量意味着没有市场，那药物就没法回本，没有企业愿意做赔本买卖。
最终徐伟找到了一家上海的共享实验室生产组氨酸铜，但是一次就要花 2 万元——而对于门克斯病，组氨酸铜必须持续使用，这就意味着天文数字般的费用。
为此徐伟决定铤而走险：实验室的仪器算下来也就 2 万块，没问题，既然别人可以做，那自己一定也可以合成组氨酸铜。
为此他不顾家人反对，在家搭建了私人实验室，购买了生物安全柜、高温灭菌箱，也不担心基础不行，一切从头开始，自学了生化合成、生物化学实验，希望能自己合成组氨酸铜治疗儿子。
徐伟家中的实验室
0.1345 克二水氯化铜，0.245 克 L- 组氨酸，0.2 克氢氧化钠，放在万分之一的电子天平上精确称好，每样加水 40 毫升，一次性丁腈手套外又套上一层外科手术手套，一切都在超净工作台有条不紊地进行。组氨酸溶液与氯化铜粉末碰撞出一瓶宝蓝色液体，放在磁力搅拌仪上，在转子引流下形成一个蓝色漩涡。氢氧化钠用于调节酸碱度，当 ph 值为 7.4 时，组氨酸铜会以稳定的形态保存下来。如果一切操作得当，并通过无菌检验后，这些宝石蓝般闪耀的溶液，通常在制备完成的第二天装进避光袋，放入低温运输箱，然后送到 200 公里外的县城。
——《一个父亲的选择：铤而走险自制药，还是等着孩子死去》
徐伟制备组氨酸的笔记
徐伟成功了，但这不是终点。2020 年 9 月，从他第一次成功合成组氨酸开始，这个实验重复了数百次，每天晚上，刚刚精确制作出来的药物，都会注射进小徐颢洋的体内。
同时，文献阅读也不能停。组氨酸铜不是长久之计，科学发展日新月异，说不定，就能查到能拯救自己孩子的良药呢？
此时，徐伟看到了戈希尔的研究——他们在小鼠模型上确认了伊利斯莫作为铜离子的载体，治疗门克斯病的效果。
麻烦的是，伊利斯莫在国内也远没有获批上市，要用还是得自己做，而且难度更大——伊利斯莫要求静脉注射，一旦药物制备有问题，或者注射过程出了岔子，那对本就虚弱的小徐颢洋，就是雪上加霜。
但架不住孩子剩下的时间真的不多了，徐伟必须铤而走险。
在另一位有医学背景的病友家长的帮助下，徐伟通过现有的化合物，结合戈希尔论文里的方法，合成出了伊利斯莫，并在确保动物实验和自己实验安全之后，给小徐颢洋注射进去。虽然各项指标有所好转，但是一方面伊利斯莫确实还不够成熟，另一方面小徐颢洋诊断、用药的时间也还是晚了一些，他的疾病仍然在不断恶化。
徐伟家冰箱里存放着组氨酸铜（蓝色）和伊利司莫铜（棕色）
徐伟只能寄希望于更新的技术。他自己开始学习了解基因编辑和基因治疗技术，同时也参加了每年举办的罕见病大会，希望在大会上找到能治疗自己孩子的研究。也正是此时，他的事迹也被记者发现，结合当时上映的电影，徐伟被冠以 " 药神爸爸 " 的名号，逐渐广为人知。
故事在此，也有了些许转机。
因为在网络上的 " 走红 "，小徐颢洋的疾病被一些生物医药公司发现。2021 年 10 月，云舟生物和蓝图生物两家公司合作，前者提供药物载体，后者负责基因靶点药物设计，开始为徐颢洋准备基因治疗。
对于门克斯病，甚至于绝大多数罕见病，基因治疗都是一种全新的治疗方案。但是大多数罕见病都是遗传疾病，基因治疗恰恰是最适合的疗法——简单来说，以腺病毒（AAV）作为载体，正常的 ATP7A 基因就可以被转运到门克斯病患病最严重的大腦中。
而在过去几年，已经有不少小鼠实验都证明了这个策略的可行性——经过基因治疗 + 组氨酸铜注射的小鼠，大多数寿命都延长到了成年以后。
小鼠上针对门克斯病的基因治疗研究 | 图源：Haddad M R, et al.
两家生物公司在此基础上，通过对几个候选基因药物的筛查，找到一类效果相对最好的新药 LTGT06。徐伟也义无反顾地签下了同意书，在小徐颢洋三岁生日之前，开始了治疗。
治疗很顺利，小徐颢洋的症状在确诊后两年来，终于见到了好转：活动能力提高，自己也能抬头、转头了，人看上去更精神了。
基因治疗后徐伟抱着孩子，与医院和生物公司负责人合影
从 1962 年，门克斯病第一次被医学家发现。到今天的大洋彼岸，小徐颢洋的症状开始好转，戈希尔的研究成果准备投入临床，人类正在尝试攻克这项绝症。
事实上，全球还有 7000 多种像门克斯病一样的罕见病，和上千万饱受疾病困扰的患者与家庭，他们中大多数也都是像徐颢洋一样，刚出生就患上一种不知名的疾病，全家人也为此绝望。
希望未来有一天，这些疾病都能被一一攻克，每个孩子都能自由且快乐地成长。
参考资料：
Fujisawa C, Kodama H, Sato Y, et al. Early clinical signs and treatment of Menkes disease [ J ] . Molecular Genetics and Metabolism Reports, 2022, 31: 100849.
T ü mer Z, M ø ller L B. Menkes disease [ J ] . European Journal of Human Genetics, 2010, 18 ( 5 ) : 511-518.
Guthrie L M, Soma S, Yuan S, et al. Elesclomol alleviates Menkes pathology and mortality by escorting Cu to cuproenzymes in mice [ J ] . Science, 2020, 368 ( 6491 ) : 620-625.
Haddad M R, Choi E Y, Zerfas P M, et al. Cerebrospinal fluid-directed rAAV9-rsATP7A plus subcutaneous copper histidinate advance survival and outcomes in a Menkes disease mouse model [ J ] . Molecular Therapy-Methods & Clinical Development, 2018, 10: 165-178.
《一个父亲的选择：铤而走险自制药 还是等着孩子死去》陈鑫 .
>
