今天小編分享的科學經驗：為了孩子，他不得不成為“藥神”，歡迎閱讀。
作者：奶樹
編輯：蝌蚪
2020 年，在美國德克薩斯農工大學（Texas A&M University），生物化學和生物物理學系的實驗室裡，維沙爾 · 戈希爾（Vishal Gohil）正看着籠子裡活蹦亂跳的轉基因小鼠。
這些小鼠被敲除了 CTR1 基因——意味着它們無法像普通小鼠一樣吸收銅離子，進而影響了很多蛋白酶的功能，比如線粒體裡負責利用氧氣、能量代謝的細胞色素氧化酶。
簡單來說，這些小鼠被改造成了一種疾病模型。理論上，它們會在出生後 3 周内死亡。
但是在戈希爾面前的這籠小鼠，已經健康生活了兩個月以上，原因是戈希爾團隊給它們注射了一種叫" 伊利斯莫 "（Elesclomol）的藥物，可以有效幫助小鼠吸收銅離子。
小鼠實驗确認伊利斯莫能極大延長患病小鼠壽命（上圖）并近乎正常生長（下圖）（紅線為伊利斯莫 + 銅治療小鼠，黑線為野生小鼠，綠線為組氨酸銅治療小鼠）| 圖源：Guthrie L M, et al.
戈希爾團隊從 2012 年開始，嘗試了不同的藥物組合，從細胞到斑馬魚，再到如今的小白鼠，花費了整整八年的時間，才算是完成了最基本的實驗動物驗證，确認伊利斯莫的有效性。
這種無法正常吸收銅離子的疾病，叫門克斯病（Menkes disease）。與大量科研投入相反的是，這是一種罕見病，發病率只有 30-100 萬分之一。
在剛出生的幾個月裡，得了門克斯病的孩子和普通小孩沒什麼區别，但随着時間推移，無法吸收銅離子的症狀逐漸顯現：缺乏活力、四肢無力、頭發卷曲、發育遲緩，時不時還會癫痫發作。
未及時診斷的三歲大的門克斯病患者，伴随着顯著的肌無力和頑固性癫痫症狀 | 圖源：Fujisawa C, et al.
孩子即使被送到醫院，因為疾病的罕見，大多數醫生都無法判斷是什麼疾病，難以确診。而一旦時間耽擱，不能及時注射如組氨酸銅等藥物來補充銅離子，三年内孩子就會死亡。即使是後來注射組氨酸銅，藥物也很可能無法通過血腦屏障、抵達大腦發揮作用，最終只是杯水車薪。這也是戈希爾的研究成果最為重要且珍貴的地方。
2020 年 6 月，戈希爾團隊的這項成果發表在了《Science》雜志上，讓這個上世紀 60 年代發現的兒童絕症有了治愈的曙光——但這項八年的研究僅僅只是 " 曙光 "，藥物還需要進一步的臨床驗證，到上市還需要數年時間。
換句話說，伊利斯莫遠遠沒到能成熟到用于治療門克斯病的時候。
但是有人等不及了。地球的另一邊，一位只有高中學歷的父親，借助翻譯軟體，翻閱着各種看不懂的專業書籍，讀起了戈希爾的論文——因為，這是他兒子為數不多的救命稻草。
2019 年 6 月，雲南昆明的徐偉，迎來了他的第二個孩子徐颢洋。一家四口，忙碌而又幸福。
但是到了年底，徐偉發現有些不對勁：徐颢洋缺乏活力，四肢沒什麼力量，頭發也不怎麼長，身高、體重遠不如一般的小孩。随後家裡人還發現，孩子的體溫也比其他小孩低一些，還時不時有些抽搐的症狀。
2020 年 5 月，徐偉帶着小兒子去了醫院。經過 3 個月的繁瑣檢查，徐偉從醫生口中得知了一個他從未聽過的名詞——門克斯病。
第一次聽說這種疾病的不止是徐偉，醫生也是第一次診斷這種疾病——這是雲南被确診的第一例門克斯病。
這是什麼病？徐偉打開搜索引擎，在滿螢幕的專業名詞之外，他看到了自己最不願意看到的字眼：" 發病率只有 30-100 萬分之一 "、" 往往在 3 歲前就會死亡 "、" 不及時注射組氨酸銅難以存活 " ……
三歲，已經一歲多的小徐颢洋時間不多了。
徐偉連沒時間傷感難受，他必須盡快找到能緩解疾病的藥物——組氨酸銅。
但在中國，這個藥物并沒有被獲批上市。徐偉想找藥企幫忙生產，但是罕見病極低的數量意味着沒有市場，那藥物就沒法回本，沒有企業願意做賠本買賣。
最終徐偉找到了一家上海的共享實驗室生產組氨酸銅，但是一次就要花 2 萬元——而對于門克斯病，組氨酸銅必須持續使用，這就意味着天文數字般的費用。
為此徐偉決定铤而走險：實驗室的儀器算下來也就 2 萬塊，沒問題，既然别人可以做，那自己一定也可以合成組氨酸銅。
為此他不顧家人反對，在家搭建了私人實驗室，購買了生物安全櫃、高溫滅菌箱，也不擔心基礎不行，一切從頭開始，自學了生化合成、生物化學實驗，希望能自己合成組氨酸銅治療兒子。
徐偉家中的實驗室
0.1345 克二水氯化銅，0.245 克 L- 組氨酸，0.2 克氫氧化鈉，放在萬分之一的電子天平上精确稱好，每樣加水 40 毫升，一次性丁腈手套外又套上一層外科手術手套，一切都在超淨工作台有條不紊地進行。組氨酸溶液與氯化銅粉末碰撞出一瓶寶藍色液體，放在磁力攪拌儀上，在轉子引流下形成一個藍色漩渦。氫氧化鈉用于調節酸鹼度，當 ph 值為 7.4 時，組氨酸銅會以穩定的形态保存下來。如果一切操作得當，并通過無菌檢驗後，這些寶石藍般閃耀的溶液，通常在制備完成的第二天裝進避光袋，放入低溫運輸箱，然後送到 200 公裡外的縣城。
——《一個父親的選擇：铤而走險自制藥，還是等着孩子死去》
徐偉制備組氨酸的筆記
徐偉成功了，但這不是終點。2020 年 9 月，從他第一次成功合成組氨酸開始，這個實驗重復了數百次，每天晚上，剛剛精确制作出來的藥物，都會注射進小徐颢洋的體内。
同時，文獻閱讀也不能停。組氨酸銅不是長久之計，科學發展日新月異，說不定，就能查到能拯救自己孩子的良藥呢？
此時，徐偉看到了戈希爾的研究——他們在小鼠模型上确認了伊利斯莫作為銅離子的載體，治療門克斯病的效果。
麻煩的是，伊利斯莫在國内也遠沒有獲批上市，要用還是得自己做，而且難度更大——伊利斯莫要求靜脈注射，一旦藥物制備有問題，或者注射過程出了岔子，那對本就虛弱的小徐颢洋，就是雪上加霜。
但架不住孩子剩下的時間真的不多了，徐偉必須铤而走險。
在另一位有醫學背景的病友家長的幫助下，徐偉通過現有的化合物，結合戈希爾論文裡的方法，合成出了伊利斯莫，并在确保動物實驗和自己實驗安全之後，給小徐颢洋注射進去。雖然各項指标有所好轉，但是一方面伊利斯莫确實還不夠成熟，另一方面小徐颢洋診斷、用藥的時間也還是晚了一些，他的疾病仍然在不斷惡化。
徐偉家冰箱裡存放着組氨酸銅（藍色）和伊利司莫銅（棕色）
徐偉只能寄希望于更新的技術。他自己開始學習了解基因編輯和基因治療技術，同時也參加了每年舉辦的罕見病大會，希望在大會上找到能治療自己孩子的研究。也正是此時，他的事迹也被記者發現，結合當時上映的電影，徐偉被冠以 " 藥神爸爸 " 的名号，逐漸廣為人知。
故事在此，也有了些許轉機。
因為在網絡上的 " 走紅 "，小徐颢洋的疾病被一些生物醫藥公司發現。2021 年 10 月，雲舟生物和藍圖生物兩家公司合作，前者提供藥物載體，後者負責基因靶點藥物設計，開始為徐颢洋準備基因治療。
對于門克斯病，甚至于絕大多數罕見病，基因治療都是一種全新的治療方案。但是大多數罕見病都是遺傳疾病，基因治療恰恰是最适合的療法——簡單來說，以腺病毒（AAV）作為載體，正常的 ATP7A 基因就可以被轉運到門克斯病患病最嚴重的大腦中。
而在過去幾年，已經有不少小鼠實驗都證明了這個策略的可行性——經過基因治療 + 組氨酸銅注射的小鼠，大多數壽命都延長到了成年以後。
小鼠上針對門克斯病的基因治療研究 | 圖源：Haddad M R, et al.
兩家生物公司在此基礎上，通過對幾個候選基因藥物的篩查，找到一類效果相對最好的新藥 LTGT06。徐偉也義無反顧地籤下了同意書，在小徐颢洋三歲生日之前，開始了治療。
治療很順利，小徐颢洋的症狀在确診後兩年來，終于見到了好轉：活動能力提高，自己也能抬頭、轉頭了，人看上去更精神了。
基因治療後徐偉抱着孩子，與醫院和生物公司負責人合影
從 1962 年，門克斯病第一次被醫學家發現。到今天的大洋彼岸，小徐颢洋的症狀開始好轉，戈希爾的研究成果準備投入臨床，人類正在嘗試攻克這項絕症。
事實上，全球還有 7000 多種像門克斯病一樣的罕見病，和上千萬飽受疾病困擾的患者與家庭，他們中大多數也都是像徐颢洋一樣，剛出生就患上一種不知名的疾病，全家人也為此絕望。
希望未來有一天，這些疾病都能被一一攻克，每個孩子都能自由且快樂地成長。
參考資料：
Fujisawa C, Kodama H, Sato Y, et al. Early clinical signs and treatment of Menkes disease [ J ] . Molecular Genetics and Metabolism Reports, 2022, 31: 100849.
T ü mer Z, M ø ller L B. Menkes disease [ J ] . European Journal of Human Genetics, 2010, 18 ( 5 ) : 511-518.
Guthrie L M, Soma S, Yuan S, et al. Elesclomol alleviates Menkes pathology and mortality by escorting Cu to cuproenzymes in mice [ J ] . Science, 2020, 368 ( 6491 ) : 620-625.
Haddad M R, Choi E Y, Zerfas P M, et al. Cerebrospinal fluid-directed rAAV9-rsATP7A plus subcutaneous copper histidinate advance survival and outcomes in a Menkes disease mouse model [ J ] . Molecular Therapy-Methods & Clinical Development, 2018, 10: 165-178.
《一個父親的選擇：铤而走險自制藥 還是等着孩子死去》陳鑫 .
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