今天小编分享的互联网经验：CAR-T迎来至暗时刻？对话范晓虎：不是穷途末路，而是刚刚开始，欢迎阅读。
文｜胡香赟
编辑｜海若镜
2023 年年末，可能谁都未曾预料到，过去总是以 " 抗癌神药 " 名号出现在大众视野中的 CAR-T 疗法，会陷入前所未有的煎熬环境中。
11 月以来，有关 CAR-T 疗法的争议一波未平一波又起。先是美国 FDA 疑似提高对 CAR-T 疗法对临床数据要求；随后，CAR-T 疗法 " 致癌风波 " 不断发酵。传导至国内时，又恰逢 CAR-T 疗法领網域内的龙头企业之一科济药业的 3 项在美开展的临床试验因为生产问题被 FDA 叫停，引发股价大跌。
连续的负面信息打击之后，市场上似乎有更多人对 CAR-T 疗法产生的悲观情绪。
毕竟继小分子和大分子药之后，以 CAR-T 为代表的细胞与基因治疗（CGT）被寄希望于成为生命科学领網域又一大突破口，不但能够 " 治愈癌症 "、还可能解决诸多疑难疾病。对企业来说，布局 CGT 管线，也意味着提高自己在资本市场上的议价权。
借着这个微妙的时间档口，36 氪和湾岛细胞创始人、前传奇生物创始人 / 首席科学家范晓虎博士聊了聊，重新回看过去首款 CAR-T 获批至今的短短 7 年时间，这项创新疗法曾掀起的风潮、如今的处境和未来的方向。
范晓虎，这也是中国 CGT 领網域绕不开的一个名字。2014 年辞去加拿大高校教职回国后，范晓虎建立了传奇生物的初创团队并主导研发了传奇生物旗下 CAR-T" 神药 " 西达基奥仑赛，这款 " 重磅药物 " 于 2022 年内先后获美国 FDA 批准上市，欧洲药监局上市批准和日本厚生省上市批准，成为国内首个成功出海的细胞治疗产品。据财报，这款产品今年前三季度的销售额为 3.14 美元，已高出到去年全年销售额的 2 倍。
在范晓虎看来，当前，CAR-T 仍然是一个极具未来的新兴治疗方式，商业化表现仍在爬坡，" 虽然现在不能说完全成功 "。但未来，随着 CAR-T 逐步向血液瘤前线适应症拓展，以及在实体瘤、自身免疫性疾系统疾病等领網域的开发应用，潜在的市场规模也将随之增长，成为本世纪对人类健康事业影响最大的突破技术之一。
押注实体瘤、免疫疾病，
CAR-T 的未来才刚刚开始
CGT 是一个 " 出奇迹的领網域 "，在免疫学和基因治疗领網域深耕近 30 年后，范晓虎这样评价认为。
2017 年，让西达基奥仑赛在 ASCO 上一战成名的临床数据，或许能在一定程度上解释范晓虎给出这个评价的原因。当时，西达基奥仑赛给出的数据是 35 例复发或耐药患者的总缓解率为 100%，比竞品蓝鸟生物 / 百时美施贵宝的 Abecma 高出近 30%。如果再用大众知晓度更高的 PD-1 来类比，PD-1 的应答率大概为 20% 左右。
及至目前，FDA 批准的 CAR-T 产品有 6 款，均未在中国上市；在国内，上市的国产 CAR-T 疗法有 4 款之多。无论是来自哪方监管机构，获批产品均为靶向 BCMA/CD19，全部在 FDA 近日发布的可能引起继发性肿瘤的 CAR-T 疗法之内。
对此，相较于市场表现出的忧虑心情，行业的共性观点其实在于，当前 CAR-T 疗法获批的适应症基本都是死亡率很高的末期或晚期血液瘤，从技术角度，其实已经是当前最有效的治疗方式。
实际上，相较于安全性，从业者们更关注的其实是适用规模。因为单从血液瘤来说，筛选后这部分患者群体每年的新增数量只有几万人，难以支撑起预期中的百亿、千亿市场。以 CAR-T 应用较广的复发或难治性 B 细胞淋巴瘤为例，每年 1 万左右的新增患者中，适合二、三线治疗的只有 1/3，如果再考虑到现实的中位生存期、患者实际身体状况等方面的影响，真正最终能用到 CAR-T 的患者可能还不足这个比例。布局这一适应症的吉利德、诺华也都曾因此表示过对产品增速不可持续，或患者需求正在下滑的观点。
范晓虎也认为，正是由于目前的适用人群有限，CAR-T 产品当前的商业化表现其实还处在爬坡阶段，不能说完全的成功。但未来，随着逐步向前线适应症拓展，以及在实体瘤、自身免疫性疾系统疾病等领網域的开发应用，" 病人可以比现在多很多倍 "，潜在的市场规模也将随之增长。
这也是当前多数布局 CAR-T 疗法的企业选择的方向。相关数据显示，2022 年时全球范围内只针对实体瘤开发的项目在 CAR-T 总开发项目中的占比已达 32%。在国内，布局 CAR-T 实体瘤开发的企业也有 20 家以上，进展较快者如科济药业，治疗胃癌的临床已进展至 2 期阶段。
此外，从支付角度而言，范晓虎也认为 CAR-T 未来的潜在市场不会受限。" 个性化治疗方式造成的是 CAR-T 产能受限、生产成本高，但在国际市场这并不是突出问题。末线肿瘤患者即使不用 CAR-T 的治疗每年医药总费用也达到 20、30 万美元之上，而一针 CAR-T 虽然也是几十万美元的定价，但效果上大部分患者可能无病生存好几年，甚至有一部分患者可以实现临床治愈，从药物经济学的总账上讲，这不是在增加，而是减少政府医保和商业保险的负担。"
" 这样去看，CAR-T 哪里是穷途末路，它的未来简直刚刚开始。" 范晓虎开玩笑称。" 更何况技术的突破是无止境的，安全性的进一步提高，适应症的不断扩大，通用化产品的真正突破都可能给这个领網域带来更多的奇迹 "。
政策、技术、供应链加持，
医药是最有优势的出海赛道
2023 年，医药行业一个无可回避的话题是创新药出海。据药明康德数据，截止 12 月中旬，今年以来成功在美国上市，或与海外公司达成 license out 授权合作的国产创新药已有 50 款之多，其中授权合作总金额达 10 亿美元之上的也不下 10 款，涉及小分子靶向药、双抗、CAR-T 疗法等。
国产创新药 " 扬眉吐气 " 的时刻似乎已经到来。范晓虎认为，即使是当把包括 CAR-T 疗法在内的创新药出海放到整个中国制造的出海命题中去看待时，创新医药也是 " 非常有优势的一个赛道 "。
首先在于政策。近两年，受国际政治影响，部分产业的国际化业务频频受限，或出现供应链 " 卡脖子 " 等现象；在医药领網域，2022 年年初开始，美国商务部也曾将部分生物医药企业列入 " 未经核实名单 "，一度引起市场担忧。
范晓虎坦言，原来许多从业者都曾担心过这方面的问题，但如今他更愿意下一个 " 国际政治不会打压医药行业 " 的结论："FDA 是非常专业、非政治化的机构；相关政府也已明确从人道主义角度明确医药不会被列位受限行业中。当牵扯到人类共同面临的健康问题时，国际间是永远可以合作的，这是这个行业的特殊性。"
另一方面则在于供应链。" 生物医药领網域的供应链依赖不如通讯、人工智能领網域这么明显，更多在于技术上的壁垒，比如细胞技术、基因技术涉及到的递送系统或者知识产权布局等。但这些都可以靠自主创新追赶甚至超越。至于高端试剂耗材和设备，美国没有欧洲有、欧洲没有日本有，国际化分工相对均衡，可替代性也强，国产替代也发展较快，从供应链安全上来说也优于其他行业。"
具体到 CGT 这一细分赛道，范晓虎认为，其实相较于小分子靶向药物、抗体偶联药物 ADC，最近几年 CGT 产品的出海表现的确 " 不突出 "。
以今年为例，除最近传奇生物与诺华的总额 11 亿美元合作外，成功对外授权的细胞疗法其实只有西比曼生物和杨森，以及森朗生物和 VaxcellBio 两项，其中前者针对的是两款治疗非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T，首付款为 2.45 亿美元；而后者则是一款纳米抗体 BCMA-CART 产品，但并没有披露具体价格及产品开发进展。
据范晓虎分析，海外企业，尤其是 MNC 这类传统大药企来中国 " 扫货 " 时，可能更喜欢 " 工厂里一个批次能生产出几千、几万剂，能直接放到药房里卖钱的传统药物产品 "。而 CGT 作为从学术界发展起来的领網域，过去 " 大药厂其实都不熟悉 "，自诺华首款 CAR-T 获批之后的 MNC 的参与者才逐渐多起来，技术门槛更高、但开发时间较短。
" 所以在对外授权上，由于过去放量有限，跨国药企可能还没看到早期投入带来的丰厚回报，出手相对不多。但从研发文化上说，MNC 的基因里是热爱这些创新技术的，并且多有‘追求治愈’的梦想，随着相关技术的不断成熟，他们对 CGT 的兴趣也会更大。CGT 的发展势不可挡，产业链上下游在技术和资本上的结合只会越来越深入，越来越成熟最终深刻改变未来 30 年医药工业的现状。"
