今天小編分享的科技經驗：全球首例治愈：浙大團隊發現罕見病新致病基因，創新研發靶向藥物，歡迎閱讀。
三年前，浙江大學良渚實驗室俞曉敏研究員接收了一個名為丫丫（化名）的女童患者，她患上了一種疑難症狀，關節反復腫痛 10 年餘導致跛行，不僅不能跑步，甚至連起身和走路都非常困難。根據臨床症狀，丫丫被診斷患有慢性復發性多灶性骨髓炎（CRMO，Chronic recurrent multifocal osteomyelitis）。
在本該活蹦亂跳年紀，難以忍受的關節疼痛讓她無精打采。而且她的身高異常瘦小，11 歲的丫丫僅能達到 7 歲孩子的平均身高。求醫多年始終沒能得到診斷，她的父母也是心急如焚。
圖 | 接受治療之前的丫丫（右），身高遠低于同齡人（來源：資料圖）
後來，俞曉敏聯合同在浙大的周青教授、以及溫州醫科大學附屬第二醫院兒童風溼科鄭雯潔主任開始參與到丫丫的治療之中。
根據丫丫的全外顯子測序分析結果，比對現有的致病基因數據庫，依然無法對其進行确診。
圖 | 丫丫的臨床表型為關節炎以及生長發育遲緩（來源：資料圖）
但是，丫丫的 IL1R1 基因攜帶一個 K131E 新發突變。在自身炎症性疾病中，IL1RN 的突變會導致白介素 1 受體拮抗劑缺乏症（DIRA，Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist）。
而丫丫與 DIRA 患者存在類似的疾病表型，并且 IL1R1 與 IL1RN 處于相同的信号傳導通路中。這些都強烈地提示着：這個位于 IL1R1 上的 K131E 突變是一種致病突變。
目前，已有研究表明 IL-1 通路在免疫調節中起着重要作用，它通過 IL-1 與其受體 IL-1R1 的相互作用來激活免疫細胞和炎症反應，以幫助機體對抗感染和修復受損組織。因此，丫丫病情的關鍵很可能就在發生突變的 IL-1R1 上。
在臨床醫生和丫丫家屬的配合下，研究人員快速開展一項針對性研究。實驗結果表明：盡管 K131E 突變不會影響受體 IL-1R1、促炎細胞因子 IL-1 α 和 IL-1 β 三者之間相互作用，但卻會影響拮抗因子 IL-1Ra 與其結合。
這會讓被激活的 IL-1 信号通路無法得到有效的負向調控，而這與丫丫所表現出體内高水平的 IL-1 β、IL-6、TNF 等細胞因子的生化指标極為吻合。
此外，動物模型實驗也證明：攜帶 Il1r1 R134E 基因突變的小鼠，比野生型小鼠更容易發生關節炎。這也與丫丫的臨床表型高度吻合。
圖 | 丫丫的基因突變位點示意圖（來源：資料圖）
至此，通過一系列詳盡的生物化學、細胞生物學和小鼠實驗，IL-1R1 K131E 的致病性得到了确認，丫丫的病情也得到明确解釋。
研究人員把這種由 IL-1R1 突變導致的新型自身炎症性疾病命名為 LIRSA（Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra）。
IL-1R1 突變的致病性确認，無疑給丫丫的病情帶來了轉機。在對致病機制進行研究之後，以及經過多輪專家論證、醫院倫理委員會的批準和丫丫父母的知情同意之後，研究人員将靶向 IL-1 β 的卡那單抗（canakinumab）注射到丫丫體内。
令所有人興奮不已的是，接受靶向 IL-1 治療後，丫丫的病情得到了迅速的好轉，她的骨髓炎減輕了，關節腫痛明顯緩解，生活狀态和健康人無異。
治療之前因膝關節疼痛而難以正常行走的她，在治療後能像正常人一樣跳繩，生長曲線也達到正常同齡人水平。
圖 | 接受治療 13 個月之後的丫丫（右），身高增長 13 厘米，基本已經和媽媽齊肩高（來源：資料圖）
" 從丫丫備受疾病折磨，無藥可醫，到通過我們專業的實驗室基礎研究，抽絲剝繭鎖定致病基因，理清致病機制；再指導臨床用藥，對丫丫進行專業精準的治療，使患者丫丫得到康復，這就是精準醫學的魅力。" 參與此次研究的俞曉敏表示。
圖 | 丫丫接受治療之前、以及服用卡那單抗治療四個月後的左膝關節、右腕關節和骶髂關節的磁共振成像（來源：資料圖）
盡管丫丫已能恢復正常生活。但是俞曉敏的研究尚未結束。後續，他和合作者打算将 IL-1R1 致病突變作為重要的靶點進行藥物研發。
IL-1 通路對機體的免疫反應至關重要，但是過度或持續的 IL-1 信号激活，可能會導致炎症性疾病的發生。因此，IL-1 通路已成為治療炎症性疾病的重要靶點，針對該通路的多種藥物的開發極大改善了眾多患者的病情。
丫丫的病情系因體内持續激活的 IL-1 而起，也因成熟的靶向 IL-1 藥物而受益。在給丫丫選擇靶向 IL-1 藥物的同時，也讓研究人員開始對另一款藥物 Rilonacept 進行創新性改造。
Rilonacept 可以靶向 IL-1 α 和 IL-1 β，其于 2008 年由 Regeneron 制藥公司研發，該藥物可以串聯 IL-1R1 和 IL-1Rap 的胞外部分、以及人類 IgG-1 的片段，借此形成由融合蛋白組成的二聚體，這種二聚體宛如一個 " 陷阱 "，可以結合患者體内的 IL-1 α /IL-1 β，從而限制 IL-1 通路的過度激活。
然而，Rilonacept 在結合患者體内的 IL-1 α /IL-1 β 的同時，也會無差别地識别結合拮抗劑 IL-1Ra，這無疑會讓藥效大打折扣。
而位于 IL-1R1 胞外段的 K131E 突變，既能抑制其與 IL-1Ra 的結合，又不影響與 IL-1 α、IL-1 β 的相互作用。
那麼，在 Rilonacept 之中引入 K131E 突變，是否可以彌補這一藥物的缺陷？而這正是該團隊的創新藥 " 利來西普 " 的靈感來源。
俞曉敏表示：" 在解決來自于臨床的科學問題時，最直接的是不可避免與患者接觸，切實感受到來自患者的處境與痛苦，激勵着我們盡全力研究，與時間賽跑。"
圖 | 俞曉敏（來源：俞曉敏）
概括來說，此次研究首次揭示了人類 IL-1R1 突變可以引起新型的自身炎症性疾病，并将相關致病機制加以闡明，研究人員根據致病機制來指導臨床治療，從而确定了最佳治療方案，基于致病突變也研發出了效果更好的靶向藥物。同時，這種打通 " 患者 - 臨床 - 實驗室 " 的全鏈條研究也是非常罕見的。
圖 | 基因突變小鼠模型也表現出類風溼性關節炎的表型（來源：資料圖）
日前，相關論文以《驅動自身炎症的 IL-1 受體突變的鑑定指導 IL-1 靶向藥物設計》（Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design）為題發在上 Immunity（IF 32.4）。
圖 | 相關論文（來源：Immunity）
浙江大學王宇沙博士和王俊博士、溫州醫科大學附屬第二醫院兒童風溼科鄭雯潔主任是共同一作，浙江大學生命科學研究院周青教授和浙江大學良渚實驗室俞曉敏研究員擔任共同通訊作者 [ 1 ] 。
俞曉敏表示，" 利來西普 " 可以特異性地靶向 IL-1 α 和 IL-1 β，但卻不會結合 IL-1Ra。
一系列的體外實驗和動物實驗也證明：在同等給藥量時，相比此前已用于臨床的 IL-1 通路抑制劑阿那白滞素（anakinra）和卡納單抗（canakinumab），" 利來西普 " 能產生更好的治療效果。
可以說，一個給丫丫帶來病痛的 IL-1R1 K131E 基因突變，經過科學家的奇思妙改之後，極有可能在不久的将來造福更多患者。同時這款藥物也是杭州吉倍思生物制藥有限公司的第一款創新靶向藥物。
俞曉敏表示：" 我們計劃将‘利來西普’盡早研發出來，讓更多 IL-1 通路異常激活的患者受益。"
參考資料：
1.Wang, Y., Wang, J., Zheng, W., Zhang, J., Wang, J., Jin, T., ... & Zhou, Q. ( 2023 ) . Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design.Immunity.
