今天小編分享的互聯網經驗：新減肥神藥搶奪萬億蛋糕，司美格魯肽不香了？，歡迎閱讀。
作者 | 黃繹達
編輯 | 鄭懷舟
4 月 10 日，中國國家藥監局藥品審評中心的公示信息顯示，諾和諾德 1 類新藥 amycretin 片的臨床試驗申請（IND）已獲得受理。Amycretin 片是一類 GLP-1*amylin 雙激動劑多肽，是繼司美格魯肽之後的新一代降糖 / 減肥藥，給藥方式為口服。
GLP-1 激動劑作為降糖藥應用到臨床已經有近 20 年的歷史，近年來 GLP-1 藥物的爆火則是司美格魯肽、替爾泊肽、利拉魯肽等主流品種都拓展了減肥這一新的适應症，讓一個傳統的慢病用藥邁入了消費市場，因此不少咨詢機構将 GLP-1 藥物的遠期市場空間看到了萬億水平。
借着司美格魯肽的爆火，諾和諾德股價在近 3 年多的時間裡迎來了一輪持續暴漲。從 21 年初至 24 年的歷史高點，期間漲幅高達 295%，且同期最大回撤也只不過 22%，相比于翻了三倍的漲幅，這點回撤真不算什麼。
圖：諾和諾德股價長期走勢；資料來源：wind，36 氪
那麼，amycertin 片在國内 IND 獲受理對整個 GLP-1 激動劑市場都有哪些影響？投資 GLP-1 減肥藥資產又需要關注哪些重點？
01 研發管線擁擠，未來競争格局将劣化
就 amycertin 片在國内 IND 獲受理這一事件而言，對當下國内 GLP-1 減肥藥市場的影響非常有限，畢竟目前也只是到了獲批後可以開展臨床試驗的階段，假設一切順利，從一期開始招募受試者，到三期結束通常會有個幾年時間，盡管目前海外披露的臨床數據還不錯，但是臨床風險依然無法忽視。
所以，對于市場競争格局的直接影響，至少也要等到 amycretin 獲批上市後才能看到。不過 amycretin 片在國内獲批 IND，也能看出國内 GLP-1 激動劑市場的競争格局在逐步劣化，尤其是臨床管線已經到了比較擁擠的狀态。
關于 GLP-1 減肥藥，國内市場目前上市的主流品種有：諾和諾德的司美格魯肽、禮來的替爾泊肽、諾和諾德的利拉魯肽、華東醫藥的利拉魯肽仿制藥（23 年獲批上市）、仁會藥業的貝那魯肽（創新藥）等。
這幾個藥裡面，司美格魯肽可以說是當紅炸子雞，說到減肥藥基本都會先想到它；替爾泊肽是這兩年剛上的新藥，臨床數據比前者更好看，目前增長強勁；利拉魯肽是老藥，減重效果不如新藥，而且一天一注射的給藥周期也是明顯的劣勢，前二者的給藥周期是 7 天一次，故而利拉魯肽相對式微；貝那魯肽最大的問題是一天内要注射 2~3 次。
由此可見，當下已上市品種之間的競争還算相對良好，且主流品種優勢明顯，但從研發管線來看，國内 GLP-1 減肥藥未來的競争會變得非常激烈。
目前，布局 GLP-1 激動劑的國内藥企有二三十家之多，包括了仿制藥和創新藥。仿制藥的研發節奏主要考慮到專利到期的時間節點，利拉魯肽的化合物和晶體專利已分别于 2017 和 2023 年到期，而司美格魯肽的國内專利則存在糾紛，相關訴訟尚在審理中，不考慮糾紛的話将專利到期時間在 2026 年。
所以，目前推進到臨床偏後期的項目主要集中在利拉魯肽，華東醫藥的利拉魯肽仿制藥已經上市，聯邦制藥也到了 NDA 階段，東陽光藥、萬邦醫藥、先為達生物等公司的仿制藥也推進到了臨床 3 期；除此以外，還有不少企業也都布局了利拉魯肽仿制藥，不過臨床大都在降糖上。
同樣是考慮到專利到期的時間節點，司美格魯肽的仿制藥目前研發進度大都偏前期一些，進度最快的華東醫藥的仿制藥已推進到了臨床 3 期。國内仿制藥目前的臨床進度屬于正常水平，當然專利糾紛訴訟也帶來了一定變數，不排除國内仿制藥提前上市的可能。
創新藥方面，根據收集到的公開信息，信達生物的瑪仕度肽在今年初推進到了 NDA 階段，上市在即；先為達生物的創新藥 ecnoglutide 目前推進到了臨床 3 期；目前在研項目推進到 IND~ 臨床 2 期之間的國内企業則有十幾家之多（近 20 個項目）。
國内扎堆 GLP-1 減肥藥的同時，海外的在研管線也相當擁擠。其中，阿斯利康、禮來的創新藥已經推進到了臨床 3 期；MSD、安進、勃林格英格翰等知名藥企的相關品種則推進到了臨床 1、2 期。
目前的在研管線數量決定了未來參與到 GLP-1 減肥藥的玩家會非常多，Amycretin 片在國内獲批 IND 僅僅是個縮影。從研發進度來看，無論是創新藥還是仿制藥，目前推進到臨床 3 期的項目數量已經不少了。藥效方面，部分在研項目的階段性臨床數據非常亮眼，足以對已經上市的存量品種構成威脅。由此，估計未來 5 年内 GLP-1 的競争格局會有很大的變化。
而對于司美格魯肽而言，距離專利到期也就 2 年左右的時間，國内的專利訴訟還存在一定變數，屆時仿制藥的大量湧入是可預見的，而且還要面對來自新藥的挑戰，上述因素都決定了司美格魯肽不可能一直獨美下去，尤其在經過技術迭代後，藥品的先發優勢未必會持續很久。
Amycretin 片在國内申請開展臨床試驗，也表明了諾和諾德對 GLP-1 減肥藥的前景有充分的認知，目前在減肥藥領網域的布局可謂是多點開花，主要在研項目包括 amycretin、cagrisema、PYY1875 等多種新一代減肥藥。
02 多靶點與口服藥是核心研發方向
由于 GLP-1 激動劑主流的給藥方式是注射，注射的問題主要在于體驗差和風險高，那麼如果注射給藥周期偏短的話，對于長期用藥患者的用藥意願、用藥體驗和用藥依從性都有影響。所以，GLP-1 激動劑技術迭代的主要方向之一是提高給藥周期、實現長效化。
具體到品種上，05 年在海外獲批上市的艾塞那肽，給藥周期為一天兩次，搭載了微球緩釋技術後，艾塞那肽的給藥周期延長到了一周一次。諾和諾德的利拉魯肽是一天一次，到通過添加基團修飾和改變關鍵蛋白序列等策略優化出來的司美格魯肽，給藥周期延長到了一周一次。更長效的藥品也在開發中，比如四周給藥一次的安進 AMG133，目前在國内已經獲批 IND。
通過讓藥品長效化來提升患者用藥體驗的同時，提高藥效是新藥能否替代老藥的關鍵，從開發策略來看，多靶點是目前主流方向之一。典型案例是 GLP-1*GIP 雙激動劑替爾泊肽，相比于單靶點的司美格魯肽，替爾泊肽的減重效果更好，與司美格魯肽相比，給藥周期和給藥方式一致，藥效上的優勢是替爾泊肽增長強勁的關鍵。
文首提到的 amycretin，也是典型的雙靶點，即 GLP-1 和 amylin 雙激動劑，有口服片劑和注射兩種給藥方式，根據海外的臨床數據，amycretin 口服片的減重效果大幅領先司美格魯肽，且安全性良好。除了上述兩個案例外，大部分的多靶點 GLP-1 減肥藥的減重效果都和強于單靶點競品，臨床數據已經證明了多靶點策略在提升藥效方面潛力巨大。
與此同時，口服給藥方式目前也是 GLP-1 藥物開發的核心方向之一，主要是能夠解決長期注射體驗差的問題，且安全性更高。從臨床數據來看，單靶點的司美格魯肽口服片的減重效果與注射劑相當，多靶點的 amycretin 口服片的減重效果還要更好。
然而，口服藥并非無懈可擊，在目前的技術水平下，口服藥的部門劑量明顯高于注射劑，其本質是 GLP-1 口服藥的生物利用度太低，只能加大劑量以達到與注射劑相當的藥效，這又會對 GLP-1 的產能會產生較大壓力。從目前的需求來看，受制于產能，全球 GLP-1 的產量偏緊，這麼來看產能是目前限制口服藥發展的主要桎梏之一。
03 投資策略
GLP-1 減肥藥作為近年來的爆款，不少國内藥企也參與其中，從前文競争格局與技術路徑部分可以看到，國產 GLP-1 減肥藥目前上市的不多，主要都是利拉魯肽的仿制藥，在研管線上則是仿制藥先行、創新藥跟進的形态。
利拉魯肽作為降糖藥是典型的老藥，三個專利中的化合物和晶體專利已分别在 17 年和 23 年到期，制劑專利将會在今年 11 月到期，國產仿制藥的研發進度也是盯着專利到期的時間點，比如降糖藥的老玩家華東醫藥很早就布局了利拉魯肽，适應症也是一開始放在降糖上，後來才拓展到減肥，國内其他布局利拉魯肽仿制藥的藥企也大體是這個邏輯。
但是利拉魯肽作為減肥藥的缺陷主要有二，一個是給藥周期短，另一個是減肥效果相對較差。所以即便價格上有優勢，由于上述兩個核心缺陷的存在，利拉魯肽很難對目前主流的司美格魯肽和替爾泊肽構成威脅，所以利拉魯肽仿制藥對這些藥企的業績預期影響相對不大。
再看司美格魯肽的仿制藥，目前有部分國產仿制藥的研發進度已經推進到臨床 3 期，但由于專利尚未到期，同時還有專利糾紛，即便這些國產仿制藥已經獲批，在專利保護期内依然不能上市銷售。但是一旦司美格魯肽的專利到期，或者專利糾紛被判無效，那麼随着國產仿制藥的上市，司美格魯肽将很快遭遇專利懸崖，這也是藥品生命周期的規律。
GLP-1 減肥藥目前尚未納入醫保，不同于降糖藥，減肥适應症預計以後不太容易進入醫保，這對于國產 GLP-1 減肥藥反而是好事兒，雖說少了醫保支付，但是也不用擔心被帶量采購而影響業績。從目前的供需格局來看，減肥需求強勁将維持很長時間，好需求将會是相關品種的業績保障。
屆時國產司美格魯肽一旦上市，将憑借價格優勢實現對原研藥的替代，這一部分銷售收入對即期業績将會產生很大的助力，那麼率先獲批上市的品種會吃到先發優勢的紅利。因此，可以關注目前研發進度靠前的企業，比如齊魯制藥、華東醫藥、聯邦制藥、麗珠醫藥等企業。
國產 GLP-1 創新藥方面，機會還是要符合技術潮流，在藥效、給藥方式和長期化三個方面要對現有產品構成優勢。目前已上市的司美格魯肽、替爾泊肽的藥效已然是很好，7 天一次的給藥周期也在接受範圍内，如果在技術指标上拉不開差距的話，新藥很難實現對舊品的替代，就類似阿達木單抗的情況。策略上，可以關注國產 GLP-1 創新藥的臨床數據來提前判斷投資價值。
最後再說回諾和諾德，司美格魯肽的專利懸崖将近，且在國内還有專利糾紛，推出新一代的更強減肥 / 抗糖藥屬于基操。在諾和諾德的在研管線中，新一代的 GLP-1 減肥藥除了文首提到的 amycretin 片外，重磅品種還有 AmylinR+GLP-1 的復合多肽 cagrisema，以及非 GLP-1 路徑的 PYY 多肽。
由此可見，再過幾年國内減肥藥市場将進入列國紛争的時代，創新藥、仿制藥、新藥、老藥同場競技，考慮到減肥本身濃厚的消費屬性，那麼未來能夠出頭的品種，一定是在藥效、給藥方式、給藥周期、經濟性等多方面做到了平衡。
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