今天小編分享的财經經驗：羅氏抗癌神藥“起死回生”，歡迎閱讀。
出品丨虎嗅科技組
作者丨蘇北佛樓蜜
編輯丨陳伊凡
題圖丨電影《我不是藥神》
當 TIGIT 單抗在小細胞肺癌和非小細胞肺癌上雙雙失利，羅氏給出的選擇是堅持到底。
2022 年 5 月 11 日，羅氏公布 TIGIT+PD-L1 聯合療法 tiragolumab（藥品名稱）治療 PD-L1 高表達局部晚期或轉移性 NSCLC 的三期臨床結果，稱未達到主要終點無進展生存期，而在不久之前，該藥物在小細胞肺癌臨床中同樣折戟。
當地時間 2023 年 5 月 29 日，面對失敗項目是否會重啟的問訊，羅氏高管在電話會議中略帶尴尬地的回避着外界對失敗項目是否會重啟的問訊，但首席執行官 Teresa Graham 仍表示，大型制藥公司 "仍然對 TIGIT 靶點非常感興趣"，并暗示 "其他幾個數據集将在今年晚些時候發布"。
外界認為，羅氏的 TIGIT 此次将劍指肝癌。
TIGIT 是另一個可能與 PD-1 通路協同效應的靶點，由于它可以同時阻斷多個免疫抑制通路，增強抗腫瘤免疫力，讓其極有可能是免疫治療下一幕大戲的主角，也成了各大藥廠的兵家必争之地。
時間回到失敗的起點，2022 年羅氏的失敗，讓 TIGIT 這一潛在重磅靶點遇挫，大量創新藥公司受到餘波影響，一邊面對着接連下跌的股價感慨失利，一邊又略感可惜，期待仍有一救。
如今，羅氏是否真能如其首席執行官所言選擇自救，TIGIT 和羅氏又能 " 起死回生 "，拯救羅氏的股價嗎？
再 " 啃 " 硬骨頭
曾經被譽為免疫腫瘤學未來的 TIGIT 曾給無數制藥公司帶來過希望的光明，後又用失敗的永夜予以回應。
它是一種抑制性免疫檢查點，主要在自然殺傷細胞（NK）和 T 細胞上表達，與配體結合後，TIGIT 通過其抑制性基序将抑制信号傳遞到細胞中，并使一系列激活下有信号的細胞蛋白失活，在抑制抗腫瘤反應中起着核心作用。
2009 年，TIGIT 由創業公司基因泰克的科研團隊首先發現。也正是在這一年，羅氏以 468 億美元的價格收購了基因泰克，為後續入局 TIGIT 抑制劑開發競賽打下基礎。
科學家認為它或許可以與 PD-1 藥物產生協同效果，聯用發揮出 1+1 大于 2 的效果，這種能力一度令 TIGIT 被視為免疫療法的熱點，甚至獲得 " 下一個 PD-1" 的稱号。
最近 10 年内，以 PD-1/PD-L1 抑制劑和 CTLA-4 抑制劑為代表的免疫療法誕生，它通過解除腫瘤對細胞免疫的抑制作用，激活人體 T 細胞發揮抗腫瘤作用，它的有效性主要體現在惡性實體瘤，在多種惡性實體瘤中均證實有效。這徹底改變了癌症治療範式，讓治愈癌症的夢想不再遙不可及。
不過，當前免疫療法帶來的持久臨床益處只發生在一小部分患者身上，還有很多患者不能從中獲益，在非選擇人群的有效率只有 20% 左右，例如，針對部分實體瘤如霍奇金淋巴瘤的有效率很高，而在胃癌和胰腺癌等領網域未證實有效。
這說明一定還有其他的機制限制了腫瘤内的免疫反應，科學家們開始尋解決方案，也讓 TIGIT 靶點成為被寄予厚望的 " 後浪 "。
大廠的決策就是行業風向标，羅氏收購基因泰克、大舉布局 TIGIT 之後，在大量藥企管線中都能看到 TIGIT 單抗的身影，一時間 TIGIT 熱度風頭無兩。
據海外媒體 FierceBiotech 統計，截至目前，大型制藥公司在 TIGIT 領網域的總交易金額超過了 60 億美元。因為羅氏的入局，更多藥企選擇押注 TIGIT，國外有默克、百時美施貴。國内隊伍更是大排長龍，包括百濟神州、信達生物、復宏漢霖、君實生物、康方生物、天境生物等頭部企業。
其中，羅氏的 TIGIT 單抗在全球研發進度最為靠前，作為 TIGIT 單抗領網域的領頭羊，羅氏重點研發藥物 tiragolumab 的任何進展也都被視為風向标。
但緊接着，接二連三的失敗讓風向标逐漸傾斜。
2022 年 3 月底，羅氏宣布關于 tiragolumab（TIGIT 抗體）聯用 Tecentriq（PD-L1 單抗）治療小細胞肺癌 SKYSCRAPER-02（490 個病人）三期臨床失敗，小細胞肺癌并不是最常見的肺癌類型（占比大概 20% 左右），而且小細胞肺癌的組織特征和非小細胞肺癌差異極大，臨床缺乏有效的治療手段。
面對失敗，羅氏調轉船頭将目标移至非小細胞肺癌，希望能逆轉頹勢，但結果同樣不盡人意。
僅僅 3 個月後，去年，5 月 10 日，羅氏公布了 tiragolumab 相關 III 期臨床試驗的中期結果，稱用于治療非小細胞肺癌的試驗未達到其無進展生存期（PFS）的共同主要終點。另一個共同主要終點總生存期（OS）分析還不成熟，還需要完成下一階段才能完成分析。這意味着，關于 TIGIT 免疫療法一線治療非小細胞治療的試驗階段性失敗。
羅氏潰敗了兩次，葛蘭素史克和默克等公司也在 TIGIT 的泥潭中苦苦掙扎，今年二月，知名藥企百時美施貴寶對外宣稱，公司決定終止其抗 TIGIT 藥物 BMS-986207 的 II 期臨床試驗，原因是出于安全因素考慮。TIGIT 的未來開始走向破朔迷離。
如今，羅氏高管們在口頭上走鋼絲，稱公司其中一個部門一直在評估 tiragolumab 與 Tecentriq 和 Avastin 在無法切除、局部晚期或轉移性肝細胞癌 ( uHCC ) 患者中的療效，該結果在美國臨床腫瘤學會年會之前以摘要形式發表，共涉及 58 名患者。在此項肝癌研究中 tiragolumab 組的客觀緩解率 ( 42.5% ) 明顯高于标準治療組 ( 11.1% ) 。在 11.1 個月時，tiragolumab 組的中位無進展生存期也比單獨接受 Tecentriq 和 Avastin 的患者記錄的 4.2 個月長。（中位無進展生存期越長，則表明治療效果越好。）
與去年慘痛的失敗相比，今年的羅氏多了一些好運，迎來了久違的成功和片刻喘息的機會。羅氏之所以執着于啃下 TIGIT 單抗這塊硬骨頭，除了自身已經投入大量精力及資金外，源于 TIGIT 靶點自身的魔力，即使它伴随着風險。
搖搖欲墜的靶點 "TIGIT"
免疫治療的出現是近年來腫瘤治療的重大進步，目前已成為腫瘤治療不可或缺的一部分，甚至被稱為具有廣譜抗腫瘤作用的神藥。然而，PD-1 的治療的整體有效率較低，因此尋找新的無相應抗體藥物的新靶點正成為很多國内外藥企競相攻克的目标。
2018 年，中國科學技術大學的田志剛、孫汭教授就在《Nature Immunology》發表了關于 TIGIT 作為潛在的抗腫瘤價值。
他們發現腫瘤發展過程中如果 TIGIT 的存在，免疫細胞就會常常處于耗竭狀态，這種情況下，即便使用免疫治療提高免疫細胞的抗腫瘤能力，效果依然有限。而抗 TIGIT 單抗可逆轉免疫細胞耗竭的狀态，從而提高患者免疫系統的抗腫瘤能力，并有可能對多種腫瘤有效。
簡言之，樹突狀細胞從死亡的癌細胞中獲取抗原，然後進入淋巴結激活 T 細胞，激活的 T 細胞離開淋巴結進入循環系統，穿過血管壁浸潤到腫瘤微環境中，T 細胞通過特異性受體識别并殺死腫瘤細胞，然後再繼續循環。
TIGIT 可以在腫瘤免疫循環的多個步驟中抑制免疫細胞，與 PD-1 的單一路徑不同，TIGIT 抗體不僅阻斷 TIGIT/PVR 信号通路，能達到同時解除腫瘤對腫瘤浸潤性 T 細胞和 NK 細胞的抑制，一箭雙雕。這意味着如果充分發揮 TIGIT 的協同作用，就能進一步克服 PD-1 的低效率，讓更多患者受益于免疫療法。
羅氏希望借由 TIGIT 彼此成就，即便這條路并不好走，前赴後繼地 " 後浪們 " 仍在深水區掙扎，源于 TIGIT 這一靶點背後有太多不确定性。
PD-1 之後，TIGIT 曾被認為是最有前景和潛力的靶點之一，但是其研發進程并不順利。當下，TIGIT 能否走向成功還是一個未知數，最主要的原因是其作用機制復雜，醫學界尚未完全清楚。
目前管線中有 TIGIT 產品的布局企業幾乎都選擇了與抗 PD-1/PD-L1 抗體聯用，原因在于，早在 2020 年，羅氏就曾公示了一個事實：tiragolumab 單藥治療的 24 例患者總響應率為 0，這意味着，TIGIT 單藥基本無效，其需要與其他藥物聯合使用。
但從已有披露的 TIGIT 單抗 +PD-1 單抗聯用臨床數據看來，其帶來的臨床效益并不牢靠，TIGIT 的研究并未如業界期待的那樣進展快速且熱烈，反而接二連三傳來臨床失敗的消息，人們對 TIGIT 的信仰也在搖搖欲墜。
業内認為，與 PD-1/L1 聯用并未取得成功的因素很多，可能是 PD-1/L1 的強效掩蓋了 TIGIT 抑制劑的治療效力，也可能是過于積極的前期試驗結果，不具有太多代表性，卻放大了業内對 TIGIT 抑制劑後期臨床的期待。
羅氏在肝癌上的數據也許會給風雨飄搖的 "TIGIT" 帶來一點信心，但想要 " 復制下一個 PD-1 神話 " 的偉大願景走進現實，長路仍漫漫。
