今天小編分享的财經經驗：三英戰諾華，眼科藥物混戰開啟，歡迎閱讀。
文 | vb 動脈網
就在月初，再生元在美國起訴諾華，稱其通過欺詐手段獲得專利，并利用專利阻止再生元進入預填充注射器市場。
再生元認為早在 2005 年，它與提供藥物灌裝服務的公司 Vetter 籤訂合同，為其與拜耳合作研發的抗 VEGF 產品阿柏西普（EYLEA）開發預充式注射器，并擁有相關專利的所有權。而 Vetter 之後與諾華達成協定，開發雷珠單抗（Lucentis）的預充式注射器侵犯了該項專利。
官司的背後反映出兩大抗 VEGF 藥物阿柏西普（Eylea）和雷珠單抗（Lucentis）之間激烈的競争。兩款藥物多年來一直在眼科領網域中互争高低。這次專利官司的勝負，或将左右兩款藥物的市場走勢。
國内市場，抗 VEGF 藥物過去呈現出諾華（雷珠單抗）、拜耳（阿柏西普）和康弘（康柏西普）三足鼎立的局面，可随着羅氏和齊魯制藥的加入，多年來波瀾不驚的眼底治療領網域，将進入五家混戰的亂局。其中的重頭戲，或将出現羅氏、康弘和齊魯，三英戰諾華的場面。VEGF 藥物市場混戰，一觸即發。
為什麼諾華成為标靶？
眼科領網域競争越來越激烈時，諾華卻開始剝離眼科資產。
2023 年 6 月底，諾華宣布與博士倫達成一項協定，将部分眼科資產以 25 億美元出售給對方，其中包括 17.5 億美元的預付現金，以及額外的裡程碑付款。
這筆交易包括首個獲批用于治療幹眼病體征和症狀的處方藥物 Xiidra，正在開發的用于治療慢性眼表疼痛（COSP）的研究藥物 SAF312（libvatrep），在幹眼适應症使用 AcuStream 給藥裝置的權利，以及處于臨床前開發階段的第二代 TRPV1 拮抗劑 OJL332。
此前，諾華還剝離了愛爾康并且将五款已獲美國 FDA 批準的眼科產品在美國的獨家商業化權利轉讓給了眼部護理制藥公司 Harrow Health。
從年報數據來看，諾華 2023 年全年營收 454.40 億美元，同比增長 10%；淨利潤 85.72 億美元，同比上漲 62%。其中，治療心衰的 Entresto 銷售收入 60.35 億美元，同比增長 31%。而昔日的明星產品雷珠單抗（Lucentis）銷售僅 15 億美元，同比下降 20%，在專利到期後，已經連續 3 年下滑。
之前，諾華希望 AAV 基因療法 GT005 可以接班，但由于研發不順該管線已于去年 9 月宣布停止開發。被寄予厚望的新一代抑制 VEGF 的眼底血管病變治療藥物布西珠單抗（brolucizumab），盡管此前已獲 FDA 批準用于溼性年齡相關性黃斑變性和糖尿病性黃斑水腫，但市場反應不容樂觀。
諾華原本希望布西珠單抗可用于雷珠單抗的補充更新治療，但上市後有部分患者有視網膜血管炎的不良反應，嚴重者甚至會視力喪失，因而引發争議。該藥在 2023 年全球範圍内銷售額僅 2 億美元，上市兩年後市場份額也未見起色。布西珠單抗注射液國内的上市申請雖然已獲 CDE 受理，可即使未來獲批，也很難代替雷珠單抗提供高額營收。
之前，國内上市的眼科 VEGF 藥物有三款，分别為雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普，前兩者的專利保護期已過，後者的專利從 2025 年開始陸續到期。為此，拜耳希望通過加大劑量來提高臨床療效，其 8mg 阿柏西普高劑量制劑已獲 FDA 批準。而康弘藥業則希望通過基因療法來解決問題，KH631 作為康弘藥業研制用于治療 AMD 的新一代眼科基因治療產品，有望實現 " 一次治療，終生治愈 " 的潛在療效。
國内獲批的四款抗 VEGF 藥物，數據源于公開信息
反觀諾華，後續可出的牌并不多，如果說雷珠單抗憑借先發優勢占據了不少市場份額，可近幾年阿柏西普的增速已經反超，再加上第四款藥物羅氏法瑞西單抗以及齊魯制藥的阿柏西普生物類似藥的獲批，自身在眼科領網域研發進展緩慢的諾華自然成為羅氏、齊魯和康弘圍追堵截的目标。
不僅是國内市場，齊魯的另一款生物類似藥雷珠單抗接連在歐盟和英國獲批上市，成為首個出海成功的眼科生物類似藥。也就是說，無論是國内還是海外，諾華在眼科領網域面臨的競争已愈加激烈。
爆款新品獲批，趁你弱要你命
随着 2023 年底，羅氏的法瑞西單抗獲得國家藥品監督管理局正式批準上市，羅氏中國再迎重磅產品。
此次獲批的法瑞西單抗是全球首個針對眼部設計的雙特異性抗體，被譽為眼科領網域十多年以來首個具有新型作用機制的新療法。法瑞西單抗于 2022 年 1 月在美國獲批，也是 FDA 批準的首款眼科雙抗藥物。之後在日本、英國和加拿大等多個國家和地區獲批上市，僅兩年時間就累計注射超過 200 萬針，2023 年全球銷售額超 26 億美元，同比增長 324%。
銷量劇增的原因在于其獨特的創新機制。法瑞西單抗作為一款雙特異性抗體可以作用在引起多種視網膜疾病的血管内皮生長因子 A（VEGF-A）和血管生成素 2（ANG-2）兩條通路。法瑞西單抗通過阻斷 VEGF-A 的信号通路來有效控制新生血管的形成，同時還能抑制 ANG-2 信号來改善血管穩定性和減輕視網膜炎症。
此外，給藥機制上的改進，也讓法瑞西單抗的競争力進一步提高。之前，同類藥物的用藥頻率維持在約 3 個月一次，而法瑞西單抗注的射頻率降低至 4 個月一次，既提升了患者的依從性也降低了使用成本。
法瑞西單抗除了在 2023 年底獲批的糖尿病黃斑水腫（DME）适應症之外，在 2024 年 1 月，國家藥監局又批準其用于治療新生血管性年齡相關性黃斑變性（AMD）。
在眼科領網域，羅氏采取了重點領網域集中部署重磅產品的策略，主要聚焦于糖尿病性黃斑水腫（DME）、年齡相關性黃斑變性（AMD）、地圖狀萎縮（GA）、視網膜靜脈阻塞糖尿病性視網膜病變（RVO）等适應症上。除了法瑞西單抗外，羅氏在眼科領網域還有 10 多個新分子實體或适應症的開發正在有序推進中。
可以看到，羅氏在其 " 老三樣 " 貝伐珠單抗、曲妥珠單抗與利妥昔單抗銷售下滑的情況下，憑借之前的前瞻布局，迅速拿出了 " 新三板斧 " 實體瘤 PD-L1 泰聖奇、多發性硬化症 ( MS ) 藥物 Ocrevus 以及法瑞西單抗來扛起銷售大旗。
當然，羅氏的銷售策略也在其中起到重要作用。以歐洲市場為例，羅氏将法瑞西單抗在德國的售價定在 1100 歐元左右，比美國市場低約 40%，上市第二年全球銷售額便已超過雷珠單抗。2023 年，羅氏在國内的銷售額增長了 6%，如果羅氏在國内市場繼續采取這樣激進的銷售策略，無疑将會衝擊 VEGF 藥物市場現有的格局。
這樣一個對手攜重磅產品加入國内眼科戰局，對任何企業來說都是一件頭疼的事情。
本土藥企加入戰團
除了羅氏這個老對手，諾華在國内市場還要面對本土藥企的競争。
就 4 月 17 日，裝載着中國首個出口的眼科生物制劑、山東首個出口的生物單抗類似藥雷珠單抗注射液的冷鏈貨車，從齊魯制藥生物醫藥產業園駛出。這批雷珠單抗制劑将通過航空控溫貨櫃實現對歐的出口運輸。
今年 1 月，齊魯制藥研發的雷珠單抗注射液獲得歐洲藥品管理局 ( EMA ) 上市批準，成為首個出海成功的眼科生物類似藥。僅僅半個月後 ，齊魯制藥便收到來自歐盟國家的訂單。2 月，雷珠單抗注射液又在英國獲批。再加上阿柏西普生物類似藥在國内的獲批，齊魯制藥開始參與 VEGF 藥物的競争。
做出阿柏西普生物類似藥并不是多麼讓人驚奇的事情，但如果做出這件事的企業是齊魯制藥，那後續發展就引人遐想了。
成立四十多年來，齊魯制藥從名不見經傳的小廠到中國醫藥工業百強第五，再到成為同時向歐、美、英、日、澳大利亞法規市場出口制劑的藥企。令人稱道的不僅是其扎實的制藥能力，還有超強的銷售能力。
2019 年底，齊魯制藥成功推出國内首款生物類似藥貝伐珠單抗。在此之前，羅氏原研的貝伐珠單抗安維汀在中國營銷推廣了數年，銷售額接近 30 億元。可就在齊魯入局的兩年後，據中康開思的數據，2022 年，齊魯制藥以 54% 的市場份額反超了原研的羅氏。齊魯的銷售能力可見一斑。
據米内網數據，阿柏西普被納入醫保後銷售額立即破億，在 2020 年 ~2022 年的增速分别為 106.52%、59.40% 和 18.69%。到了 2023 年，阿柏西普在國内已跻身為眼科用藥前三，約占眼底用藥的 25% 左右，增速高于雷珠單抗和康柏西普。
再加上齊魯制藥的雷珠單抗類似藥在歐洲獲批，其在國内獲批時間也将臨近。屆時，銷售能力超強的齊魯制藥攜兩大殺器，又将在國内 VEGF 藥物市場掀起一片波瀾。
還有諾華的老對手康弘藥業，其核心產品康柏西普，當年在國内上市時不僅填補了國產溼性眼底黃斑變性藥品的市場空白，一舉打破了諾華在國内市場的壟斷地位。2017 年，康柏西普和雷珠單抗都納入醫保後，雷珠單抗于 2018 年銷售超 10 億，可在 2020 年和 2021 年，康柏西普銷售業績成功反超。此外，拜耳的阿柏西普也在 2019 年進入醫保，他們之間的競争同樣不會停歇。
據《中華眼底雜志》2023 年的研究數據，我國 70 歲以上人群 AMD 的患病率為 20.2%，随着我國人口老齡化的加劇，年齡相關性黃斑變性（AMD）的患者數量也在持續上升。因此未來眼科藥物市場成為多家藥企重點關注領網域。
三家跨國藥企在再加上兩家國内藥企，國内 VEGF 領網域的混戰一觸即發，如果說之前康弘藥業一家國内企業還孤掌難鳴，随着齊魯制藥的上桌，市場競争必然更新。康弘、齊魯和羅氏，三英戰諾華的局面即将形成，僅僅依靠雷珠單抗的諾華能抵抗多久？讓我們拭目以待。
混戰還将持續
即使眼前的混戰在短期内有了結果，也不意味着勝利者能就此高枕無憂，因為還有更多的參與者等着上桌。
羅氏法瑞西單抗的成功像黑暗中的明燈，指引着抗 VEFG 眼科藥物沿着雙抗，甚至是三抗的方向發展，并呈現出百花齊放的态勢，這其中中國藥企參與頗深。在國内 VEGF 單抗研發中，兆科眼科、邁威生物、泰康生物、百奧泰等已處于臨床 3 期階段。
國内部分研發進度靠前的 VEGF 藥物、數據源自企業官網
其中，兆科眼科的 TAB014 為國内首款處于臨床階段基于貝伐珠單抗用于治療 AMD 的抗體。邁威生物的 9MW0211 是基于兔單克隆抗體及人源化改構技術獲得的重組抗 VEGF 人源化單抗。百奧泰的 BAT5906 目前正在國内開展兩種适應症的臨床研究，其中治療 AMD 正在進行臨床 3 期研究。
雙靶點抗 VEGF 藥物研發中，信達生物的 IBI302 和榮昌生物的 RC28 研發進度靠前。IBI302 是全球首創的 VEGF 與補體雙靶點雙特異融合蛋白，信達生物于 2023 年啟動了 IBI302 對比阿柏西普治療 AMD 的臨床 3 期試驗。除此之外，信達生物還有另外兩條管線 IBI333 和 IBI324 處于臨床 1 期階段。值得一提的是，信達生物創始人俞德超曾在康弘藥業主持了康柏西普的開發，獨立創業後繼續深耕此賽道也就順理成章了。
RC28 是榮昌生物開發的用于治療眼科疾病的全球首創 VEGF/FGF 雙靶标融合蛋白藥物，可同時阻斷 VEGF 和 FGF 家族的血管生成因子，從而更有效地抑制血管異常生長。有趣的是，創始人之一的房健民博士也是康柏西普的早期研發者，而榮昌生物的 RC28 與信達的 IBI302 是國内臨床階段僅有的步入臨床 3 期的 VEGF 眼科相關雙特異分子。
當然，眼科靶向 VEGF 領網域的管線不止于此，包括基因療法、RNA 等前沿領網域也有眾多布局者，一些 MNC 如勃林格殷格翰也參與其中。眼底治療領網域的亂戰，一時半會兒不會結束。
