今天小編分享的科學經驗：FDA 宣布将淘汰動物實驗，這真的靠譜嗎？網上吵翻了，歡迎閱讀。
當地時間 4 月 10 日，美國食品藥品監督管理局（下稱 FDA）發布公告，宣布将在單克隆抗體和其他藥物的開發過程中，逐漸用其他工具來替代動物實驗。一經公布，這條新聞就在互聯網上引發了大量讨論。
有人認為，FDA 這是在開科學的倒車，反映了這屆美國領導班子一貫的反智傳統；也有人覺得 FDA 這是不堪動保組織的施壓，放棄了一貫的嚴謹标準。總之，這個決定草率又荒謬，非常不合理，未來的藥品可能會因為缺乏動物實驗變得沒有保障。
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那麼，動物實驗真的可以被代替嗎？以後的藥品還能放心使用嗎？
前一個問題并不是一道簡單的判斷題，要弄清它需要了解前因後果才行。但第二個問題倒是可以回答——不用擔心。接下來就讓我們詳細聊聊。
動物實驗：人命帶來的教訓
動物實驗的歷史最早可以追溯到兩千年前——亞裡士多德曾做過活體動物研究，蓋倫也借助動物來增進自己對解剖學和生理學的了解。
動物實驗在現代醫學中得到真正的重視，還要追溯到 1937 年。當年 6 月，總部位于美國田納西州的麥森吉爾公司（S.E. Massengill）發現，南方各州對于磺胺藥物有着很高的需求，然而磺胺藥物本身難溶于水，難以服用，亟需尋找新的溶劑，開發新的液體劑型。于是，該公司的首席化學師兼藥劑師哈羅德 · 沃特金斯（Harold Watkins）做了一系列實驗，最終發現磺胺在二甘醇（DEG）中的溶解度很高。
該公司随即優化了這種混合液，加入了覆盆子香精，認為無論是風味、外觀還是香味上，溶解在二甘醇中的磺胺藥物都令人滿意。在經過所謂的 " 檢測 " 後，公司配制出大批量的藥劑，銷往美國各地。
然而，沃特金斯忽略了一個細節：二甘醇是一種致命的毒藥。在被人體攝入後，二甘醇會代謝成為具有極強腎毒性的草酸，導致急性腎衰竭。于是，在 1937 年 9 月到 10 月期間，這種新開發出的藥物東至弗吉尼亞，西至加利福尼亞，導致了 100 多個人的死亡。
慘痛的教訓也迫使 FDA 做出改變。起初，FDA 的《食品與藥品法》并不要求對新藥進行安全性研究。但在這起事件引起的輿論風波面前，《聯邦食品、藥品和化妝品法案》于 1938 年通過，要求藥物上市前，必須通過動物體内的安全性測試。
3R 原則：普遍性的倫理框架
随着實驗動物需求的增加，一些組織和機構也開始關注實驗動物的福利。
1959 年，英國大學動物福利聯合會（UFAW）資助的學者威廉 · 拉塞爾（William Russell）和雷克斯 · 伯奇（Rex Burch）發表了《人道實驗技術原理》，提出了知名的 "3R 原則 "。這些原則由三個 R 開頭的英文單詞組成：
第一個原則是替代（Replacement），一般又分為完全替代和部分替代。前者指完全避免使用動物，而改用人類組織和細胞、計算機建模、微生理系統等進行研究；後者則還允許使用動物，但研究過程中需要确保動物不會經歷痛苦。
第二個原則是減少（Reduction），也就是通過更為先進的科學方法，在減少所需動物數量的同時，仍能獲得同等水平的數據和信息。這要求科學家們啟用更合理的實驗設計，更準确的統計評估方法，并且共享實驗動物，以減少動物的使用量。
最後一個原則是優化（Refinement），即對實驗程式進行改進，盡量減輕或消除動物的疼痛和不适，并改善動物福利。比如在實驗中使用麻醉和鎮痛藥，采取人道的動物操作方式，以及設立人道的終點等。
與其說 "3R 原則 " 提供了具體的操作指南，不如說它建立了一個普遍性的倫理框架，提供了明确的方向，并提高了生物醫學研究人員們對動物福利的關注。
但在這些原則的落實上，依舊存在着不少挑戰。比如推動其中一個 "R"，可能對另一個 "R" 產生不利影響——某些實驗方法可以減少使用的動物數量，卻可能對這些動物造成更大的痛苦。另外，即便一些方法進行了實驗方法上的優化，卻也未必真正改善了動物福利。
自 "3R 原則 " 發表以來，已經過去了六十餘年。顯然，減少動物實驗這個方向還有許多努力的空間。而最主要的改進推力，并非來自動物福利組織，而是來自產業。
從安全保障到產業瓶頸
在現代醫藥的產業鏈中，動物實驗扮演了重要承上啟下的重要環節——在細胞和動物模型中開發出新藥後，必須先在動物實驗中了解代謝和毒理，才能進一步來到人體試驗，評估對人類患者的安全性和有效性。
2023 年的一篇《科學》深度文章提到，如今的 FDA 會在藥物的申請材料中，要求至少來自兩種動物的毒理學數據，一種來自小鼠或是大鼠等齧齒類動物，另一種則需要來自犬類或是非人靈長類動物，通常是猴子。每年，全球大大小小的藥企，都要用到幾萬只實驗動物，來獲得所需要的數據。
然而，產業逐漸認識到，我們的研發成功率正變得越來越低。那些經過動物實驗的檢驗，成功進入人體試驗的候選藥物，只有不到十分之一能最終挺過 I-III 期臨床試驗，順利獲批。
美國全球生物技術工業組織（BIO）是全世界最大的生物技術貿易協會。2016 年，該組織出具報告，指出在 2006 到 2015 年這十年裡，9000 多個進入臨床試驗的候選藥物中，最終的失敗率高達 90.4%。2021 年，它進一步更新了 2011 到 2020 年的數據，失敗率上升到了 92.1%。
而縱觀失敗率最高的兩個臨床試驗階段，恰好就是剛剛走出動物實驗的兩個階段：2021 年的數據指出，旨在評估人體安全性的 I 期臨床試驗，成功率約為 50%。也就是說，即便經過了動物實驗的檢驗，依舊有一半藥物對人體不安全。而剩下一半藥物，在評估有效性的 II 期臨床試驗中，超過七成以失敗告終。折算下來，每 100 個進入臨床試驗的分子，會有 85 個倒在這兩個階段。動物實驗用于評估安全性和有效性的局限，由此可見一斑。
替代動物實驗，早有布局
關于開發一款新藥的時間和金錢成本，業内普遍接受一條 " 雙十定律 " ——十年時間，十億美元。高昂成本背後的主要原因之一，正是居高不下的臨床失敗率。因此，很早就有人提出，要開發新的工具，來替代動物實驗。
" 動物模型錯的時候更多，對的時候更少。" 哈佛大學下屬 Wyss 研究所的所長唐納德 · 英格伯（Don Ingber）教授曾這麼評論。他提出的解決方案是一種叫做 " 器官芯片 " 的工具。這種工具利用工程學技術，在矽質的多聚物上刻出一道道淺淺的口子，培養來自人體的細胞。而周圍流過的培養液則能模仿血液的流動。如果培養的是肝髒細胞，就可以用于分析藥物分子的毒性——會破壞肝髒芯片的藥物，肯定不能用。
英格伯教授在 2013 年成立了一家名為艾謬雷特（Emulate 意思是仿真）的公司。6 年後，該公司在《科學 - 轉化醫學》雜志上發表論文，詳細介紹了如何使用肝髒芯片來理解藥物如何導致肝髒的損傷。2022 年，一篇更新的論文發現，相較動物模型，肝髒芯片預測藥物毒性的準确性要更高——研究人員們挑選了 15 種藥物，它們先前都通過動物實驗，進入到人體研究，但卻因為藥物的毒性，導致後續試驗的失敗。在這 15 種藥物裡，肝髒芯片成功發現了其中 12 款的毒性。也就是說，原本有 80% 的藥物可以提前終止開發，不必在下一個階段浪費時間和金錢。
艾謬雷特公司透露，諸如羅氏、拜耳、默沙東、阿斯利康等大型跨國藥企，以及莫得納（Moderna）這樣的新銳公司，都與其建立了合作關系。2024 年，這款肝髒芯片也被美國 FDA 納入 ISTAND（新藥開發創新科技方法）項目，評估其用于新藥監管的可行性。
這只是 FDA 諸多改革嘗試之一。十多年來，這家監管機構也在不斷探索替代動物實驗的方法。2022 年，國會批準了《FDA 現代化法案 2.0》，并由時任美國總統拜登籤署生效。該法案明确指出，在某些生物制品（通常為抗體類藥物）的臨床試驗申請中，并非一定要提供來自動物實驗的數據。相反，FDA 也接受動物實驗之外的一些替代方案。
如果了解前後的來龍去脈，不難得出這樣一個結論：本次 FDA 對于動物實驗的調整，并非是很多網友認為的特朗普政府突發反智操作，而是有着一脈相承的邏輯，是長期推動下的一個必然結果。但是，目前公布這個調整聲明，意義有多大呢？
正确的方向，錯誤的時間？
在發布本次公告的同時，FDA 也附上了一份 11 頁的路線圖，對如何替代動物實驗做了進一步的闡述。在替代方法上，FDA 給出了許多選擇，包括類器官（體外培養細胞，形成迷你器官）、器官芯片、計算機模型、人工智能工具、體外培養的人類組織，以及人類志願者等。
從時間上看，它也沒有要求一夜之間取消動物實驗，而是計劃在未來的三年裡，一方面分析已有的數據，一方面鼓勵新藥開發人員使用這些新工具，并建立一個公開的數據庫供全球查閱。FDA 自身也計劃更新監管指南，加強訓練，增加與相關利益攸關者的溝通，并評估真實世界的結果。如果一切順利，這一要求也可能逐漸擴展到生物制品之外的藥物領網域，比如更為傳統的小分子藥物上。
因此，相比互聯網上的哀鴻遍野，醫藥產業圈内的反應則要平靜得多。知名產業媒體 STAT 的相關文章提到，短期内動物實驗并沒有那麼容易被取代。" 目前在生物醫藥研究和藥物開發中，還沒有可以完全替代動物模型的方法。在理解復雜生物系統的運作方式，以及進入人體試驗前，确保新藥物和治療手段的安全性和有效性方面，動物試驗依舊是不可或缺的。" 美國國家生物醫學研究協會（National Association for Biomedical Research）在一份聲明中說到。
這些判斷的背後自然有其依據。盡管諸如器官芯片等工具在近年來取得了巨大進展，真的想要用這些工具來替代動物實驗，至少還需要進行多年的全面研究。倘若來自這些替代工具的藥物出了問題，導致患者死亡，則會讓整個領網域陷入停滞。任何前進，都需要謹慎再謹慎。
更何況，這份聲明發表之前沒多久，FDA 剛剛經歷了大規模的裁員，審評辦公室的人手本就不足。當下，已經有人擔心 FDA 沒有人力完成現有藥物的審評工作，更别說進一步考慮這一全新體系了。
或許是考慮到了這一點，萊林克合夥人投資銀行（Leerink Partners）的分析師在寫給投資者的報告中認為，認為 FDA 的這一聲明" 更多是一種公關行為，而非真正的政策變動。短期内，我們預計這對制藥企業的臨床前測試幾乎不會產生影響。"
總結
從生物醫藥產業的未來發展方向上，逐漸用更準确、更先進的人體模型來替代動物實驗，是一個明确的方向。這種替代将有助于更好地預測新藥的安全性和有效性，将那些注定失敗的藥物扼殺在更早期，從而提高研發效率，進而降低研發成本。這對降低藥價或許有積極的促進作用，也能讓更多藥物來到患者身邊。
但在短期内，要完全替代動物實驗還很困難。一方面，現有的替代工具尚未完全證實自己的能力；另一方面，FDA 除了路線圖外，也沒有給出更為詳細的操作指南。此外，即便 FDA 真的淘汰了動物實驗，藥企也依舊會進行動物實驗，以滿足全球其他監管機構的要求。而且藥物在上市前，依舊需要經過大規模的人體研究，這一點并沒有變化。因此我們無需擔心未來的藥物突然失去質量保障，影響到患者的安全。
參考文獻
[ 1 ] FDA Announces Plan to Phase Out Animal Testing Requirement for Monoclonal Antibodies and Other Drugs，https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-plan-phase-out-animal-testing-requirement-monoclonal-antibodies-and-other-drugs
[ 2 ] Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies，https://www.fda.gov/media/186092/download?attachment
[ 3 ] Sulfanilamide Disaster，https://www.fda.gov/files/about%20fda/published/The-Sulfanilamide-Disaster.pdf
[ 4 ] FDA no longer needs to require animal tests before human drug trials，https://www.science.org/content/article/fda-no-longer-needs-require-animal-tests-human-drug-trials
[ 5 ] Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011 – 2020，https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020
[ 6 ] Emulate Liver-Chip S1 Accepted into FDA ’ s ISTAND Pilot Program. What ’ s Next? https://emulatebio.com/liver-chip-accepted-into-fda-istand-pilot-program-lorna-ewart-interview/
[ 7 ] Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology，https://www.nature.com/articles/s43856-022-00209-1
[ 8 ] Animal Use Alternatives ( 3Rs ) ，https://www.nal.usda.gov/animal-health-and-welfare/animal-use-alternatives
[ 9 ] The 3Rs and Humane Experimental Technique: Implementing Change，https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6826930/
策劃制作
作者丨葉拾 科普作者
審核丨劉子琦 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院主任藥師
策劃丨丁崝
責編丨丁崝
審校丨徐來、林林
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