今天小編分享的财經經驗：孤兒藥之王的動蕩時刻，歡迎閱讀。
本文來自微信公眾号：氨基觀察，作者：武月，題圖來自：AI 生成
20 多年前，醫學界對罕見病的研究以及罕見病的治療都是十分稀少的。罕見病較小的市場規模、和巨大的研發難度，讓藥企對這一領網域望而卻步。
而 BioMarin 在過去 25 年中，死磕罕見病，憑借強大的研發能力，推出了八種罕見病藥物。可以說，這一紀錄在生物技術行業中鮮有公司能夠匹敵。
然而，随着其被寄予厚望的血友病 A 基因療法 Roctavian 的商業化失敗，一場戰略審視開始了。
今年以來，BioMarin 陷入動蕩之中。在過去九個多月中，裁員、高管重組、削減開支和擱置研究項目。
業務結構大洗牌與新競争同步到來，BioMarin 何時能夠走出這次動蕩，還有待觀察。但無論如何，相較于擁擠的癌症、慢病市場，長期遇冷的罕見病領網域和患者，還需要更多的 "BioMarin"。
一、Roctavian 發射 " 失敗 "
BioMarin 專注做罕見病，創始人和諸多高管均是基因泰克出來的，過去 20 多年的戰績相當不錯。
當年，BioMarin 以治療粘多糖貯積症 I（或 MPS I）的藥物 Aldurazyme 為起點，創立公司并在同年推動了該藥的臨床試驗，最終在 2003 年 Aldurazyme 獲得了上市批準，成為了首個獲批的用于治療粘多糖貯積症 I 的酶替代療法。
如今，BioMarin 已經擁有了 8 款商業化產品。其中，2 個主打藥物是侏儒病的特效藥 VOXZOGO 和血友病 A 的基因療法 Roctavian。
而其在罕見病上的布局還遠不止于此，從最早的酶替代療法到如今的基因治療，還有多肽 / 生物制品、寡核苷酸療法以及小分子藥物等，相當廣泛，光臨床管線就有 30 款。
BioMarin 也被市場評價為，罕見領網域管線布局最深遠、最成熟的藥企。這種出色的研發能力，也使其常常被許多小型藥企視作行業标杆。
然而，随着 Roctavian 的發射失敗，BioMarin 陷入了動蕩之中。
Roctavian 是第一個獲得 FDA 批準治療嚴重血友病 A 患者的基因療法，于 2023 年 6 月成功在美國上市，BioMarin 也用了十年跻身于基因治療領軍企業之列。
在公布的臨床試驗數據中，Roctavian 展示了顯著的療效：全部患者在給藥 52 周後，平均内源性凝血 VIII 因子活性為 42.9 IU/dL，不具備 A 型血友病臨床表型。
由于血友病在罕見病領網域屬于一個大病種，全球有超過 112.5 萬名男性患有血友病，其中 41.8 萬人患有重度血友病，加之基因療法可觀的定價（Roctavian 單價 290 萬美元），市場一直對 Roctavian 寄予厚望。
此前，有國外投行預測 Roctavian 的年銷售峰值約為 22 億美元，而 BioMarin 對 Roctavian 在 2023 年的銷售預期是 0.5 億 ~1.5 億美元。
但最終市場反應慘淡，Roctavian 的 2023 年總銷售額僅為 350 萬美元，只治療了 3 名患者。典型的理想很豐滿，現實極其骨感。
影響其銷售的原因可能是多方面的。除了 BioMarin 指出的醫療報銷和市場準入方面的挑戰，阻礙了 Roctavian 的可及性，Roctavian 高昂的定價、血友病 A 激烈的市場競争等原因，也導致 Roctavian 的銷售不理想。
2023 年底，BioMarin 決定重新審視公司戰略。當時，BioMarin 聘請了前 Genentech CEO Hardy 擔任掌舵人。
而他對 Roctavian 的看法是，如果銷售額沒有改善，可能剝離該資產，并決定重排產品和業務優先級，裁員重組。
這拉開了 BioMarin 動蕩的序幕。
二、夢碎、裁員
BioMarin 過去幾個月，是由兩輪裁員、高管重組以及對 Roctavian 乃至基因療法的重新定位構成的。
BioMarin 在第一季度報中表示，随着患者影響和商業機會的改變，公司在一季度确定了哪些項目對患者來說最具變革能力且能為股東創造潛在價值。經過評估和梳理，一部分項目将被賦予更高優先級，而另一部分則被終止。
被放棄的管線包括兩個已進入臨床的項目 BMN 331 和 BMN 255 和兩個臨床前項目，其中包括兩款 AVV 基因療法。
與之相伴的是裁員，與項目相關的 170 名員工也将離開公司。
3 個月後，BioMarin 宣布高管變動，首席研發官、首席商務官及首席業務官全部被替換。與此同時，公司在二季報中宣布了第二輪裁員，涉及 225 名員工。
這次裁員，主要是因為 BioMarin 重新制定了 Roctavian 的發展策略、停止開發 BMN 293，這是一種針對遺傳性肥厚型心肌病亞型的臨床前基因療法。
為了幫助 Roctavian 在 2025 年前實現盈利，BioMarin 決定僅在美國、德國和意大利三個市場進行重點運營 Roctavian，而不在全球推出。
同時，為了降低成本，BioMarin 決定不再招募參與者參加 Roctavian 的臨床開發項目，僅會繼續從已接受治療的研究參與者那裡，獲得長期安全性和有效性的發現。另外，公司會将生產設施置于 " 閒置狀态 "，直到需要額外的生產。BioMarin 預計從 2025 年開始，Roctavian 的年度花費将降至約 6000 萬美元。
從這一系列動作來看，BioMarin 似乎要轉型，不再投入基因治療領網域。
此前，随着在酶替代療法領網域的地位日漸夯實，BioMarin 決定切入新興的基因治療領網域。比如，研究腺相關病毒（AAV）基因療法将短鏈 DNA 遞送給細胞，利用其天然機制創建所需蛋白質，以解決遺傳性疾病的根本原因，并用了 10 年時間，将 Roctavian 推上市。
這不難理解，作為一種精準治療手段，基因治療與罕見病的結合擁有天然優勢，全球将近 7000 種罕見病中，80% 左右均為遺傳病，基因療法無疑是未來最具治愈潛力的技術。
作為中場入局者，BioMarin 打赢了研發之戰，卻被商業化現實潑了一盆冷水。
今年 5 月，在美國基因與細胞治療學會年會上，FDA 生物制品評價與研究中心主任 Peter Marks 博士提到，" 如果想要進一步提高基因治療的可及性，首先就是要降低價格。"
但現實的另一面是，目前大部分基因療法仍然将罕見病作為突破口，這讓其在商業邏輯就與低定價背道而馳。
這或許是，BioMarin 決定大刀闊斧進行業務結構洗牌的核心所在。畢竟，就連支付能力超強的歐美市場，基因療法上市之後的市場表現都如此慘淡。
三、業務洗牌與競争
相較于基因治療的夢碎，BioMarin 推向上市的另外幾款藥物中，有一款小分子藥物意外地為 BioMarin 帶來了希望——侏儒症藥物 Voxzogo。
2024 上半年，Voxzogo 的銷售額達到 3.37 億美元，接受治療的兒童同比增長 73%。Voxzogo 也被視為公司未來 10 年的核心增長動力。
9 月 4 号，在備受期待的投資者日上，BioMarin 公布了長期的增長計劃，概述了未來十年的收入和新藥批準指導。
簡單來說，BioMarin 的目标是到 2027 年實現 40 億美元的收入，遠高于去年的 24 億美元，并在整個十年内保持中兩位數的年增長率。期間，公司計劃推出 11 種商業藥物，包括 Voxzogo 的适應症擴張。
為此，BioMarin 将業務分為三個獨立的部分：骨骼疾病、酶療法和 Roctavian。
其中，骨骼疾病是核心，Voxzogo 則是骨骼疾病業務的核心。BioMarin 計劃為該藥物在其他五種疾病中獲得額外的批準，這可能将總的患者人群提高到 40 萬人以上，目前其患者庫人數僅 2.4 萬人。
公司 CEO 表示，對骨骼疾病業務的峰值銷售超過 50 億美元充滿信心。
首席财務官 Brian Mueller 表示，40 億美元的預測不包括任何合并或收購。相反，Voxzogo 将產生 BioMarin 預測的 40 億美元收入的大部分。
除此之外，公司表示雖然不是實現其目标所必需的，但交易可能也會在議程上。CEO 也多次表示對外部創新（即并購）、不超過 15 億美元的機會持開放态度。
盡管 BioMarin 對未來充滿信心，但市場對這一雄心勃勃的新計劃，并不買賬。計劃宣布後，三個交易日，其股價下跌接近 10%。
華爾街分析師對 BioMarin 的 40 億美元計劃的反應，也好壞參半。一些人對前景松了一口氣，甚至印象深刻，而另一些人則認為，對已批準的藥物的關注太多，而對管道和潛在的競争不夠關注。
一語成谶。9 月 16 日，BioMarin 股價暴跌 17.7%。原因指向 Voxzogo 或許要迎來強有力的競争對手。
同一日，Ascendis 股價大漲 17%，因為其宣布軟骨發育不全藥物 TransCon CNP 在關鍵的 III 期臨床試驗中取得成功，并有可能挑戰 Voxzogo。
該臨床包括 84 名 2 至 11 歲患有軟骨發育不全的兒童，在 52 周時，接受 TransCon CNP 治療的兒童表現出年化生長速度（AGV）為 5.89 厘米 / 年，而安慰劑組為 4.41 厘米 / 年，達到了研究的主要終點。
目前，僅 Voxzogo 獲批用于治療軟骨發育不全的藥物，适用于 5 歲及以上的兒科患者。TransCon CNP 相較基線的 AGV 變化為 2.29 厘米 / 年，安慰劑組僅為 0.52 厘米 / 年——差距為 1.78 厘米，優于 Voxzogo 研究中的 1.57 厘米差異。
雖然這并非頭對頭試驗，但現有數據也表明 TransCon CNP 的潛力值得關注，最重要的是，其相比 Voxzogo 還有可及性優勢。Voxzogo 需要每日注射，TransCon CNP 則只需一周一針。
業務洗牌與競争同步到來，BioMarin 何時能夠走出這次動蕩，還有待觀察。
當然，BioMarin 還有一條出路，那就是被收購。近年來，全球制藥巨頭紛紛加碼罕見病市場，重磅并購層出不窮。
此前，BioMarin 也曾頻頻與羅氏、安進、吉利德等多個巨頭傳出绯聞，更是連續多年霸榜美國 GEN 雜志所評選的生物制藥領網域 TOP10 并購名單，是十大熱門标的之一。
然而，公司前任 CEO 對并購一直不感冒。新任 CEO 的到來，也重燃了市場對公司潛在并購的預期。
未來，BioMarin 會如何抉擇呢？
