今天小編分享的科技經驗：基因編輯獲批，這意味着什麼？，歡迎閱讀。
年底，全球首款 CRISPR 基因編輯藥物先後在英國與美國獲批，預示着藥物研發 " 可編輯 " 的時代，已經正式到來。第二場革命也早已醞釀。它重塑着人們認識疾病與認識藥物的方式。它治療疾病的根本原因，而不是治療它引起的症狀。
它也是技術、資本與監管合力創新的典範。全球首款基因編輯藥物的出現，比任何人預期的都要快。從技術在實驗室裡發現，到應用獲批上市，僅 11 年時間。
它的獲批開啟了下一個十年。今天，它只是治愈了鐮狀細胞病與地中海貧血，接下來可能是囊性纖維化、杜氏肌營養不良症等很多人沒聽過的罕見病，還可能是患者眾多的癌症或阿爾茨海默症，甚至還可能是可以安全移植到人體内的動物器官。
只要它能在基因組的某個位置編輯，那麼就有理由相信它的成功可以復制。何況測序硬體、基因組數據、人工智能算法的創新，仍在迅速擴展基因編輯的工具庫。
描述 CRISPR 編輯應用潛力的論文，可以追溯到 2012 年。它原本是來自古細菌的不斷重復的基因片段，發現之初，人們不知道它到底起到什麼作用。科學家 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer A. Doudna 發現，它可以由一段 " 引導 RNA" 與 Cas 蛋白連接，精确定位并剪切任何物種的任何基因。它比以往的任何一種基因編輯工具更簡便。2020 年，科學家 Charpentier 和 Doudna 因此獲得了諾貝爾獎。張鋒證明了它在實驗室中的驚人能力，但無緣諾獎。
它們價值巨大，應該走出實驗室。三位科學家各自迅速成立公司，改進技術，尋找應用場景。資本也積極響應。十年來，張鋒旗下公司至少達到了 7 家，Doudna 達到了 4 家，嘗試用它來滿足藥物遞送、臨床診斷、治療的需求，甚至農作物改良。
2013 年成立的 Editas Medicine，匯聚了最多的大佬，除了 Doudna 與張鋒，還有基因編輯學界的劉如謙（David R. Liu）、J. Keith Joung 和 George Church。次年，Doudna 出走，創辦了 Intellia Therapeutics。Charpentier 則同期創辦了 CRISPR Therapeutics。2016 年，三家成立三年左右的公司，先後在同一年上市。
CRISPR Therapeutics 赢得了競速的第一程。它背後的合作方是《十億美元分子》的主角福泰制藥（Vertex），成立于上世紀八十年代末，提出要 " 理性設計藥物 "，當時，" 撞大運 " 式的藥物研發模式難以為繼，醫藥行業陷入資本寒冬。基因編輯是 " 理性設計 " 的典範，福泰制藥早早布局。
監管也開了綠燈。CRISPR-Cas 技術發現才過去 10 年，藥物臨床研究也僅 4 年。人們缺少對它的長期風險的認識。" 脫靶 " 風險一直是人們最大的擔憂，也就是切錯位置，可能引入其他突變，導致癌症或其他疾病。最終，在權衡風險與收益後，FDA 表示謹慎樂觀，但至少臨床随訪 15 年。
與 CRISPR 新藥同時獲批的，還有藍鳥生物（Bluebird Bio）基于慢病毒載體的基因療法，它也針對同一患者群體，但接到了 FDA 提示癌症風險的黑框警告，獲批當日，股價暴跌 40%。
醫藥市場的邏輯，已經徹底改變。單次給藥，終生治愈，意味着一旦獲批，就會完全占領市場，除非後來者效果更好，或者風險更低。今年早些時候，除 CRISPR Therapeutics 外，還有類似瞄準同一患者群體的 8 個臨床項目進行中，很快，三個競争對手的項目關閉了。
第一款獲批的基因編輯藥物，邁出了重要但不完美的第一步。标準的 CRISPR-Cas9 方法，實質上是對靶向基因的破壞，相當于将 " 編輯 " 功能限定在 " 删除 " 上。正如只有很少的情況下，才能通過劃掉某幾個單詞，來糾正整個文本的錯誤，治療大多數遺傳性疾病，仍然需要更廣泛的 " 編輯 " 功能，增加或替換某些單詞。
2016 年，劉如謙發明了基于 CRISPR 的鹼基編輯（Base Editor），能将四種 DNA 字母（每個字母代表一種鹼基）中的一個，直接轉換為另一個，無需任何切割。兩年後，他成立了 Beam Therapeutics 公司。2019 年，還是劉如謙，發明了基于 CRISPR 的先導編輯（Prime Editor），實現了多個字母的精準插入與删除。次年，他成立了 Prime Medicine 公司。
另一種缺陷是藥物的可及性。這款新藥非常昂貴，高達 220 萬美元。它需要從患者體内獲取細胞，然後在患者體外，用 CRISPR 工具編輯糾正它，再注入患者體内。為了給新細胞騰出位置，患者往往還需要先進行化療，破壞骨髓。整個流程環節復雜，難度巨大。
降低成本的一種思路，是在更 " 通用 " 的細胞上，進行基因編輯，以便它們可以用于治療許多不同的患者。但任何基于細胞的療法，仍然很昂貴，因為在确保其純度和安全性的同時，在體外生長和維持細胞仍耗費巨大。
更直接的思路是在患者體内編輯基因。體外編輯通常用于編輯造血幹細胞和祖細胞，以及白細胞，體内編輯可以大幅度擴展基因編輯的細胞類型。難度在于 CRISPR 藥物必須被遞送到這些目标細胞。人們已經在開發 mRNA 疫苗的時候，成功嘗試過 LNP 遞送技術了，它在這裡也有用武之地。科學家還在不斷嘗試新的遞送工具。
統計研究期刊、預印本和公司公告，目前，全球近百項涉及 CRISPR 疾病治療應用的重要研究正在進行或已經結束。美國占了絕大多數，中國居于第二。據藥明康德統計，全球十餘款由企業推動的基因編輯，也進入了臨床試驗階段。中國的博雅輯因、邦耀生物、瑞風生物，同樣瞄準地中海貧血。在中國，約 30 萬人罹患該病，且病程嚴重，主要位于兩廣地區。本導基因與中因科技主要聚焦于眼部疾病。
大多數基因編輯臨床試驗，都聚焦于罕見病或遺傳病，它們多由基因問題導致。但這樣的患者往往分散、有限。收入捉襟見肘的企業，有時候不得不因外界風吹草動調整研發節奏。Church 将目光投向了遙遠的地平線，認為 CRISPR 的真正用途，包括基因編輯動物，以便它們的器官可以安全地移植到人類身上。2024 年，異種移植的嘗試還會繼續。
在今年年初，諾獎得主 Doudna 暢想，在十年後，CRISPR 編輯會适用于所有人，會先在農業世界中體驗它。她設想的稍近的未來，"FDA 批準治療鐮狀細胞病 "，已經在今年年底實現。
AI+CRISPR：下一個十年
來源：Science. 2023 Jan 20
CRISPR 編輯正在進入 2.0 時代。這将主要由前述鹼基編輯、先導編輯與表觀基因組編輯（Epigenome Editing）引領。機器學習也在發力，張鋒研究了新算法，搜索海量基因組數據，一下子發現了 188 種新型 CRISPR 系統，豐富了工具庫。 此前，研究人員确定了 6 種 CRISPR 系統，CRISPR-Cas9 是最常用的一種。
《自然》雜志選出了 2024 年最值得關注的臨床試驗。其中，Verve Therapeutics 的一款基因編輯藥物，将對未來產生重要影響。這是首例進入臨床的體内的鹼基編輯藥物，旨在治愈一種稱為家族性高膽固醇血症的遺傳性疾病。Verve 希望它能取代日常服用降膽固醇藥物。手握爆款降糖減肥藥物的禮來，是這款 " 終極 " 降脂藥物的合作方。Prime Medicine 也計劃在明年尋求針對慢性肉芽腫病這一致死性遺傳疾病的臨床試驗。表觀基因編輯的 Tune Therapeutics，剛展示了樂觀的臨床前實驗數據。
2024 年将是 CRISPR 編輯 2.0 時代的開端，大佬們的競速将鼓舞更多創新者湧入，無論它們成功，還是短暫失利，都在推動行業 " 編輯 " 出更精準、更安全、更便宜的藥物。
