今天小編分享的科技經驗：火爆的ADC，是創新藥的未來嗎？，歡迎閱讀。
本文來自微信公眾号：醫曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：黃仲平，原文标題：《ADC 即未來？》，題圖來自：視覺中國
如今火爆的 ADC（antibody drug conjugates，抗體偶聯藥物），像極了曾經的 PD-1。
那時候，O 藥與 K 藥異軍突起，讓藥企們看到了 PD-1 的無窮潛力。恰逢國内創新藥產業興起，一眾藥企幾乎都将目光投放到了 PD-1 這個潛力賽道中，甚至有投資者直呼，得 PD-1 者的天下。
其實這麼想的并非只有國内藥企，那些沒有布局的跨國藥企（MNC）也對 PD-1 賽道垂涎三尺。你有管線我有錢，兩者一拍即合，促使 PD-1 成為國内創新藥企批量 license-out 的第一種平台技術。
圖 : 中國 PD-1 第一波出海熱潮，來源：錦緞研究院
經過時間檢驗，PD-1 這項平台技術并未達到最初預期。最終登陸美國市場的 PD-1 管線唯有君實生物一家，而被 MNC 放棄則成為大多 PD-1 管線的歸宿。
PD-1 熱潮剛剛褪去，第一三共的 " 大魔王 "DS8201 就強勢襲來，再次掀起了一股 ADC 布局熱潮。與 PD-1 時如出一轍，MNC 又全面開啟掃貨模式，ADC 已然成為 PD-1 之後的又一項平台技術。
一、百時美施貴寶（BMS）：ADC 即未來
2023 年的最後一個月，BMS 突然 " 放大招 "，與國内藥企百利天恒達成了 84 億美元總額的 BD 交易，而交易的核心标的正是百利天恒的核心管線，EGFR/HER3 雙靶點 ADC 藥物 BL-B01D1。這筆交易不僅創下國内創新藥 License-out 交易的首付款紀錄，也一舉刷新了全球 ADC 單藥交易總價紀錄。
值得注意的是，BL-B01D1 僅是一款處于臨床 I 期的在研管線，尚存極大的不确定性。可即使如此，BMS 依然甘願為風險買單，8 億美元的預付款顯得誠意十足。除 BL-B01D1 臨床數據優異外，更突出了 MNC 藥企對 ADC 平台的重視。
現階段，BMS 充滿焦慮。核心爆款藥物來那度胺已經迎來專利懸崖，另一款核心藥物 Eliquis 也将在 2026 年專利到期，O 藥又在與 K 藥的交鋒中逐漸掉隊。而 Pomalyst、Orencia、Spryce、lYervoy 等第二梯隊藥物雖然處于增長趨勢，但卻并無一款營收特别突出。
圖：BMS 核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院
BMS 的當務之急就是找到下一個爆款藥物，否則就會遭遇營收退坡的風險，這也是為何 BMS 如此重視 ADC 平台的原因。
實際上，與百利天恒的合作并非 BMS 第一次布局 ADC 平台，在此之前其已經小規模地引進了多款 ADC 產品。今年 4 月，BMS 以超 10 億美元總價與 Tubulis 達成合作協定，利用後者的 P5 偶聯 ADC 技術平台，共同開發新一代 ADC 藥物；11 月，BMS 又從 Orum 公司 License-in 一款在研潛在 "first-in-class" 抗體偶聯蛋白質降解劑項目 ORM-6151，總交易價值約 1.8 億美元。
一頓掃貨過後，BMS 已經将明天押在了 ADC 平台之上。
二、艾伯維：摔倒的地方爬起來
與 BMS 處境相同的還有艾伯維，其也即将面臨核心產品斷層的風險。
核心產品修美樂遭遇專利懸崖，另一款拳頭產品伊布替尼又遭遇百濟神州澤布替尼的挑戰，兩款產品營收拐點都已經出現。盡管艾伯維希望通過 Skyrizi 和 Rinvoq 延續自免領網域的競争力，但顯然是無法完全填補兩款核心產品所留下的營收空白。
圖：艾伯維核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院
如何打破瓶頸？艾伯維選擇了與 BMS 相同的路徑，那就是聚焦 ADC 平台。
實際上，艾伯維是最早關注 ADC 技術的 MNC。早在 2016 年，艾伯維就曾耗資 102 億美元收購了 ADC 研發公司 Stemcentrx，獲得了其核心管線 Rova-T。在那個 DS8201 還沒有出現的年代，Rova-T 憑借初期的臨床試驗中對小細胞肺癌起到顯著的療效，讓艾伯維按耐不住心中的激動。
當時 Rova-T 已經進入臨床 III 期階段，聚焦的還是小細胞肺癌這一空白适應症，如果一切進展順利，那麼其極有希望在 2018 年獲批，并成為一款重磅產品。
但人算不如天算，Rova-T 作為三線治療，二線治療，一線維持治療的臨床試驗全部宣告失敗。艾伯維無奈付出了慘重代價，僅無形資產減值損失就在 2019 年計提了 40 億美元，被稱之為 "ADC 最慘玩家 "。
這次失敗曾讓艾伯維管理層對 ADC 平台的前景產生質疑，在研的 ADC 管線僅剩下 4 條，先後放棄了多個 ADC 項目，包括 ABBV-414（靶向 EGFR）、ABBV-221（靶向 EGFR）、ABBV-321（靶向 EGFR）、ABBV-154（靶向 TNF α）、ABBV-647（靶向 PTK7）、ABBV-011（靶向 SEZ6）、ABBV-3373（靶向 TNF α）、CX-2029（靶向 CD71）等。
但在大趨勢面前，艾伯維還是選擇了妥協。今年 12 月，艾伯維再次耗資 101 億美元收購 ImmunoGen 公司，并獲得了核心產品 Elahere。這一次，艾伯維沒有冒險，Elahere 不僅是一款已經獲批上市的藥物，而且還是全球唯一一個靶向 FR α 的 ADC 藥物，上市的前三季度銷售額達 2.12 億美元，展現了極強的營收潛力。
除 Elahere 外，ImmunoGen 還布局有包括 CD123、ADAM 等差異化靶點 ADC 藥物。艾伯維是一家極其擅長并購的公司，搶下 ImmunoGen 後，它也成為全球最受關注的 ADC 公司之一。
三、輝瑞：疫苗賺來的 ADC
得益于對新冠疫苗與新冠藥物的精準布局，輝瑞成為最近兩年的全球最大赢家，喜提 " 宇宙大藥廠 " 的贊譽。
但在光環背後，輝瑞實則已經很久沒有新的爆款藥物出現了。無論是 13 價肺炎疫苗，還是 CDK4/6 抑制劑 lbrance，都是上市很久的藥物，競争局面已經逐漸白熱化。更尴尬的是，輝瑞幾乎完整地錯過了單抗類腫瘤藥的時代，手上還拿得出手的只有三大單抗生物類似藥。這些情況足以表明，輝瑞需要新的爆款藥物已經很久了。
圖：輝瑞核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院
通過新冠疫苗和新冠藥物，輝瑞賺了大幾百億美金，而這筆橫财最終讓其以 430 億美元的天價收購了 ADC 龍頭 Seagen。
Seagen 是全球當之無愧的 ADC 龍頭，擁有 700 種關于 ADC 藥物的專利申請數量，并且這些專利覆蓋全面，包括抗體、連接子、小分子毒素等整個產業鏈條，可謂是 ADC 領網域積累最深的公司，甚至就連第一三共也無法規避 Seagen 的專利屏障。
自 2011 年靶向 CD30 的 Adcetris 成功獲批上市，Seagen 至今已擁有 4 款已獲批的 ADC 藥物。另外，Seagen 研發管線中，還有 2 款處于臨床 II 期，10 款處于臨床 I 期的 ADC 藥物。
成功并購 Seagen 後，輝瑞在創新藥領網域的實力得到顯著增強，ADC 藥物更是成為了輝瑞未來的核心競争力。新冠疫情過後，輝瑞賺到了轉型成為 ADC 龍頭的機會。
四、默沙東：被金錢擊敗的無奈
最早于 Seagen 傳出绯聞的，其實并不是輝瑞，而是默沙東，只不過輝瑞給的實在太多了。
對于轉型 ADC，默沙東并沒有前幾家公司那樣的急迫，畢竟它還擁有 K 藥這棵搖錢樹。這些年，默沙東始終圍繞 K 藥适應症布局，讓其已經成為 " 藥王 " 級產品。
圖：默沙東核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院
盡管默沙東風頭正勁，但其依然對于 ADC 充滿興趣。" 錯失 " 收購 Seagen 後，默沙東并沒有因此沉默，而是轉頭選擇與中國公司科倫博泰展開全面合作。科倫博泰将多達 9 款 ADC 授予默沙東，而默沙東也給出了百億美金的總價。
不過，默沙東百億美金的總價似乎只是一個大餅，首付款僅 2.5 億美金。而今年 10 月，默沙東還與第一三共達成一項 40 億美元首付款，總金額高達 220 億美元的 BD 交易，交易的核心正是 3 款 ADC 藥物（HER3 靶點、B7-H3 靶點、CDH6 靶點）。
兩相對比，顯然默沙東并未将 ADC 的未來堵在科倫博泰身上，巨大的首付款差異也給了科倫博泰極大的壓力，如果不努力，随時會被放棄。
此外，默沙東還曾在 2020 年 9 月與 Seagen 達成共同開發 LIV-1-ADC 藥物，并對 Seagen 進行 10 億美元的股權投資；2020 年 11 月以 27.5 億美元收購 VelosBio，獲得其在研的 ROR1 ADC 藥物 VLS-101。
過往的這些布局表明，雖然默沙東沒有拿下 Seagen，但卻并不妨礙其成為 ADC 龍頭的野心。
五、吉利德：已經嘗到甜頭
吉利德布局 ADC 平台時間更早，并且已經嘗到了甜頭。
2020 年 9 月，吉利德斥資 210 億美元收購 ADC 先驅 Immunomedics，加速了在癌症領網域的布局。在這項收購達成的 5 個月之前，Immunomedics 的核心管線 Trodelvy 剛獲得美國 FDA 加速批準，用于治療已接受過至少 2 種療法治療轉移性疾病的轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者，也是第一個靶向 Trop-2 的 ADC 藥物。
當初的布局已經換來收獲，Trodelvy 依然成為全球差異化做的最好的 ADC 管線。2023 年上半年，Trodelvy 賣出 4.82 億美元，全年有望突破 10 億美元。
六、阿斯利康：化身大魔王
依靠 " 大魔王 "DS8201，阿斯利康成為現階段最強的 ADC 爆款產品，可以說正是 DS8201 開啟了 ADC 的投資熱潮。
2023 年上半年，DS8201 已經貢獻了 11.65 億美元的營收，幾乎與去年全年 12.6 億美元營收持平。毫無疑問，它又将是今年全球最暢銷的 ADC 藥物，甚至有成為 " 藥王 " 級產品的潛力。這樣一款現象級產品，阿斯利康才花費了 69 億美元的交易總額，印證了知識就是力量。
鮮有人知的是，在阿斯利康找到 DS8201 之前，其實早已在 ADC 領網域布局多年。先是 4.4 億美元收購了 Spirogen，該公司是比傳統細胞毒性藥物效力更高的 PBD 二聚體技術早期研發者；後來參與 ADC Therapeutics 的多輪融資，2021 年，該公司成功推出 ADC 產品 Zynlonta。
不過随着 DS-8201 大獲成功，阿斯利康的關注度已經全面聚焦于第一三共。2020 年 7 月，阿斯利康豪擲 60 億美元引進第一三共的另一核心管線 Trop-2 ADC 候選藥物 DS-1062 的非日本區權益。
此外，在中國 ADC 賽道不斷成熟之後，阿斯利康開始把目光投向國内，2023 年 2 月，阿斯利康以 11 億美元引進樂普生物 Claudin18.2-ADC 藥物 CMG901 的全球獨家權益；5 月，阿斯利康與禮新醫藥達成有 GPRC5D-ADC 藥物 LM-305 的交易，交易總額近 6 億美元。
無論這些後續管線表現如何，DS-8201 都讓阿斯利康成為現階段 ADC 領網域最成功的藥企。
七、羅氏：落寞的舊王
長江後浪推前浪，前浪拍在沙灘上。
在 DS-8201 異軍突起之前，羅氏的 Kadcyla 才是 ADC 賽道的王者。2013 年 2 月，Kadcyla 獲美國 FDA 批準上市，成為全球第三款上市的 ADC，同時也是首款 HER2-ADC。作為 HER2 陽性乳腺癌二線治療的新選擇，Kadcyla 在 2018 年的全球銷售額就已超過 10 億美元，成功擠進重磅單品行列，2022 年收入高達 21.8 億美元。
但是先發優勢并沒讓 Kadcyla 轉化為勝勢，随着療效更好的 DS-8201 的出現，Kadcyla 已經開始出現增長疲态。面對 DS-8201 的競争，Kadcyla 只得選擇降價，如今曾經年費 60 萬元的 Kadcyla 為了進入醫保，已經降至 11 萬元。
面對 DS8201 的競争，羅氏又何嘗不想奮力反擊，但單抗領網域面臨的滑坡壓力實則更大，似乎羅氏已經開始分身乏術。如何填補 " 單抗三劍客 " 的空白，這是羅氏目前急需解決的問題。
圖：羅氏核心藥物營收趨勢，來源：錦緞研究院
2019 年 6 月，羅氏推出一款靶向 CD79b 的三代 ADC Polivy，用于復發難治大 B 細胞淋巴瘤，但最終的表現似乎并不能讓人滿意。當其他 MNC 開始在 ADC 領網域一擲千金，如果羅氏再不努力的話，恐怕只會愈發落寞。
八、這一次平台競争誰會勝出？
通過梳理 MNC 的 ADC 賽道布局，投資者不難發現，ADC 領網域已經得到了幾乎全球制藥巨頭的重磅布局。雖然這一領網域還未出現絕對藥王級的產品，但在利潤與未來之間，所有 MNC 的選擇都出奇的一致，那便是投身可以改變未來的事業中。
過去一年，國内 ADC 管線 license-out 頻率明顯增加，表明國内藥企也已經跟上了這波 ADC 浪潮。尤其是科倫博泰、百利天恒這樣的初創藥企，迅速獲得了巨頭的認可，似乎正在復制當年 PD-1 的路徑。
圖：國内 ADC 藥物 license-out 一覽，來源：錦緞研究院
上一次 PD-1 平台之争中，國内藥企還是輸在了速度上，這一次布局 ADC 平台的企業更加廣泛，路徑摸索更加成熟，或許其中就會出現如傳奇生物一樣的頂尖企業。
本文來自微信公眾号：醫曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：黃仲平
