今天小編分享的教育經驗：半年4篇CNS！張鋒再發重磅Nature：或将開啟下一代基因編輯，歡迎閱讀。
2023 年6 月 28 日，博德研究所張鋒團隊在Nature 在線發表題為 "Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease" 的突破性研究，
該團隊在動物中發現能對人類基因組進行編輯、類似于 CRISPR 的基因編輯系統。其中的Fanzor 蛋白是首次在真核生物中發現受 RNA 引導的 DNA 切割酶！根據麻省理工學院（MIT）新聞稿，通過進一步的優化，Fanzor 有望成為較現有 CRISPR/Cas 系統更為精确、更易被遞送至人類細胞的基因編輯工具！
另外，2023 年4 月 6 日，博德研究所張鋒團隊在Science 在線發表題為 "Structure of the R2 non-LTR retrotransposon initiating target-primed reverse transcription" 的研究論文，該研究報道了Bombyx mori R2 non-LTR 逆轉錄轉座子在其核糖體 DNA 靶點處啟動 TPRT 的冷凍電子顯微鏡結構。目标 DNA 序列在插入位點被解開，并被上遊基序識别。逆轉錄酶 ( RT ) 結構網域的延伸識别逆轉錄轉座子 RNA，并引導 3 ' 端進入 RT 活性位點以模板逆轉錄。該研究使用 Cas9 在體外将 R2 重定向到非原生序列，這表明未來可以作為一種基于可重編程 RNA 的基因插入工具。
2023 年3 月 29 日，博德研究所張鋒團隊在Nature 在線發表題為 "Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system" 的研究論文，該研究發現 Photorhabdus 毒力盒 ( PVC ) ——來自昆蟲病原細菌 Photorhabdus asymbiotica 的 eCIS ——的目标選擇是由 PVC 尾纖維的遠端結合元件對目标受體的特異性識别介導的。在尾巴纖維的結構引導工程中，該研究表明 PVC 可以被重新編程，以靶向這些系統不天然靶向的生物 ( 包括人類細胞和小鼠 ) ，效率接近 100%。最後，該研究發現 PVC 可以裝載不同的蛋白質載荷，包括 Cas9、鹼基編輯器和毒素，并可以将它們功能性地輸送到人類細胞中。總之，該研究結果表明PVC 是一種可編程的蛋白質傳遞裝置，可能應用于基因治療、癌症治療和生物控制。
2023 年1 月 5 日，博德研究所 / 哈佛醫學院 / 麻省理工學院張鋒團隊在Cell在線發表題為 "A transcription factor atlas of directed differentiation" 的研究論文，為了全面了解 TF 及其控制的程式，該研究創建了一個包含所有注釋的人類 TF 剪接異構體的條碼庫 ( > 3500 ) ，并将其應用于構建 TF 圖譜，以單細胞分辨率繪制過表達每個 TF 的人類胚胎幹細胞 ( hESCs ) 的表達譜。該研究将 TF 誘導的表達譜映射到參考細胞類型，并驗證候選 TF 用于生成不同的細胞類型，涵蓋所有三個胚層和滋養層。具有庫子集的靶向篩選使研究人員能夠創建定制的細胞疾病模型，并整合 mRNA 表達和染色質可及性數據，以識别下遊調控因子。最後，該研究通過開發和驗證一種預測 TF 組合的策略來描述組合 TF 過表達的影響，該策略產生匹配參考細胞類型的目标表達譜，以加速細胞工程工作。
2013 年有報道稱，Fanzor ( Fz ) 是一種由轉座因子 ( TE ) 編碼的真核 TnpB-IS200/ IS605 樣蛋白，最初認為 Fzs ( 和原核 TnpBs ) 可能通過甲基轉移酶活性調節 TE 活性。最近，TnpB 被報道為一類新的 RNA 引導系統的一部分，稱為 OMEGA ( 專性移動元素引導活性，Obligate Mobile Element-guided Activity ) 。
OMEGA 系統包含一個 RNA 引導的内切酶蛋白 ( 即 TnpB, IscB, IsrB ) 和一個從轉座子端區轉錄的非編碼 RNA ( ncRNA ) ( 稱為 ω RNA ) 。OMEGA 系統是 CRISPR-Cas 系統的祖先，TnpB 進化成單 RNA 引導的内切酶 Cas12。TnpB 與 Fz 具有遠程同源性。這些發現提高了 Fz 可能是真核型 CRISPR-Cas/OMEGA 系統的可能性。
文章模式圖（圖源自 Nature ）
通過結合系統基因組學、生化和結構研究，該研究試圖确定 Fz 的酶活性和機制，并對其進行重編程，用于人類基因組編輯。該研究報告了 Fz 的生化特性，表明它是一種 RNA 引導的 DNA 内切酶。該研究還表明 Fz 可以被重新編程用于人類基因組工程應用。
該研究利用冷凍電鏡分析了 Spizellomyces punctatus Fz ( SpuFz ) 在 2.7 Å 的結構，揭示了 Fz、TnpB 和 Cas12 之間的核心區網域的保守性，盡管同源 RNA 結構不同。總之，該研究結果表明 Fz 是真核生物的 OMEGA 系統，表明 RNA 引導的内切酶存在于生命的所有三個領網域。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06356-2
