今天小編分享的财經經驗：一年賣出數百億的司美格魯肽，國内為何無人敢投？，歡迎閱讀。
圖片來源 @視覺中國
文 | vb 動脈網
" 食欲沒有了。"
" 用藥 2 個月，瘦了十幾斤。"
" 瘦得很明顯，但是更擔心反彈。"
司美格魯肽的親測和反饋，成為 2023 年最經久不衰的話題之一。關于司美格魯肽的各種真實世界數據，已是信手可得。
有意思的是，司美格魯肽的熱浪竟也席卷了國内的投資圈。一向被認為會對于新鮮事物保持更多克制的醫療投資人們，紛紛以身試藥。從投資人們的用藥反饋中可以看出，作為減肥神藥的司美格魯肽，确有奇效。輕松減重，卻又不十分傷害身體。
更有意思的是，對于被司美格魯肽帶火的 GLP-1 新藥項目，即便是親身試藥的投資人，也幾乎從未出手，拿真金白銀去投。" 還是會有看藥的投資人去看 GLP-1 的項目，但不多。" 一位投資人告訴動脈網。
神仙打架與新晉 " 爆款 "
司美格魯肽作為新一代 GLP-1 藥物，其實已經上市多年。在肥胖适應症引爆全球前，司美格魯肽和大多數 GLP-1 藥物的主要戰場，集中在糖尿病之上。
GLP-1 藥物，即胰高血糖素樣肽 -1 受體激動劑（GLP-1RA）。胰高血糖素 -1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種 " 腸促胰素 "，它在與受體 GLP-1R 結合後，将刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素，從而促進葡萄糖的代謝，降低血糖。在 2 型糖尿病患者中，正是因為 GLP-1 的分泌水平會顯著下降，在極大程度上導致了血糖不受控制。
作為頗有潛力的抗糖藥物靶點，GLP-1 藥物的開發，一直是神仙打架的遊戲。諾和諾德、禮來制藥、阿斯利康等巨頭交替出現。在很長一段時間裡，GLP-1 藥物的開發幾乎被跨國藥企壟斷。
在跨國藥企的統治之下，GLP-1 藥物完成了從長效到短效的跨越。耗時不多，但過程曲折。
2005 年 4 月，艾塞那肽獲得 FDA 批準上市，每日皮下注射 2 次，用于治療 2 型糖尿病。這是全球首個獲批上市的 GLP-1 藥物，也是國内市場上首款 GLP-1 藥物。艾塞那肽最早由 Amylin 和禮來制藥聯合開發，上市即是高光時刻。數據顯示，2007 年，艾塞那肽就實現了 6.63 億美元營收，占當年 Amylin 總營收的 8 成。
然而，艾塞那肽很快就折戟于副作用。在 2007 年 10 月和 2008 年 8 月，FDA 曾先後兩次發布艾塞那肽會提升急性胰腺炎風險的警告，艾塞那肽銷售的上漲勢頭随即被遏止住。此後，艾塞那肽跟随 Amylin 幾經易主，最終成為阿斯利康糖尿病業務中的一部分。
2009 年，" 最受歡迎的 "GLP-1 藥物誕生。諾和諾德通過對人類 GLP-1 進行改造，推出了利拉魯肽，是全球上市的第二個 GLP-1RA 類降糖藥，更是第一個獲批用于肥胖症的這類藥物。早在 2014 年，FDA 就批準了利拉魯肽注射液用于肥胖适應症。相比艾塞那肽，利拉魯肽在血漿中的半衰期提高，每日皮下注射次數減少到 1 次。上市後利拉魯肽迅速占據 GLP-1 藥物市場，一度成為最暢銷的糖尿病藥物，熱度一直持續到 2018 年。
2014 年，GLP-1 藥物迎來新變革，長效版本出現。禮來制藥推出度拉糖肽，每周注射 1 次。2018 年，度拉糖肽營收 31.99 億美元，同比增長 58%，由此超越利拉魯肽。
2017 年，在利拉魯肽的基礎之上，諾德諾德改進研制出索馬魯肽。後來，索馬魯肽改名為司美格魯肽。在降糖和減重效果 " 頭對頭 " 研究中，司美格魯肽大敗度拉糖肽，成為 " 史上最好的糖尿病藥物 "。在 2019 年上半年，司美格魯肽的營收就達到了 5.62 億美元。彼時，海外醫療媒體 Evaluate Pharma 曾預測，司美格魯肽的全球銷售額将在 2021 年達到 52.8 億美元。但顯然，司美格魯肽後來的表現遠超預期。
2021 年以來，司美格魯肽憑借肥胖适應症爆火出圈。2022 年，司美格魯肽銷售額高達 108.82 億美元。到了 2023 年，司美格魯肽風頭更勁。僅第一季度，諾和諾德的兩款司美格魯肽共計賣出 41.35 億美元。其中，減肥針 Wegovy、口服片 Rybelsus 的銷售額漲幅均超 100%。
從某種意義上講，司美格魯肽正在成為繼 HPV 疫苗、PD-1 等現象級產品後的新晉 " 爆款 "。
GLP-1 藥物還不太卷
持續爆火 2 年後，司美格魯肽卻沒能拉動 GLP-1 藥物的投資熱潮。動脈網查詢公開信息發現，自 2021 年 6 月，司美格魯肽獲批肥胖适應症以來，國内 GLP-1 藥物領網域發生的融資事件，不超過 3 起。
銘豐資本合夥人王鎮向動脈網分析，實際上，GLP-1 藥物已經體現出了極大的開發潛力，和确定的臨床醫學價值。第一，無論是用于糖尿病還是肥胖症，GLP-1 藥物的有效性、安全性經過了反復驗證；第二，GLP-1 藥物已經迭代了多個版本，多款藥物上市，生產工藝和供應生态趨于成熟；第三，除了糖尿病、肥胖症外，GLP-1 藥物正不斷拓展适應症，在非酒精性脂肪肝、心血管疾病等領網域，展示了明确的臨床價值，是難得的數百億市場規模大品類。
而 GLP-1 藥物項目在一級市場上遇冷，背後的邏輯則主要是現實的原因。
一方面，差異化的 GLP-1 藥物研發管線、研發團隊其實并不多。以往，GLP-1 藥物的适應症長期局限于糖尿病，這是一個還需要與胰島素、二甲雙胍等相當成熟的抗糖藥搶蛋糕的市場，GLP-1 藥物沒有吸引太多藥企布局。直到司美格魯肽火起來，GLP-1 藥物開發才迎來轉折。
在國内，當前，超過 110 款 GLP-1 類新藥進入臨床階段。但在 2016 年至 2020 年間，平均每年該類新藥僅申報臨床 5-6 個項目，過去 3 年則是臨床申報的集中爆發期。尤其是在 2023 上半年，16 個 GLP-1 藥物項目申報臨床試驗，已經達到去年全年的數量。
" 僅從總數上看，國内 GLP-1 藥物确實開始内卷了。" 一位投資人表示，" 但其實這些推臨床的項目中，大多是在做司美格魯肽的仿制藥，真正具有創新屬性的管線非常少。" 在他看來，如果開發仿制司美格魯肽的注射針劑，已經可以預料将類似 PD-1 管線一樣，3~5 年後可能面臨慘烈的紅海價格戰，但 GLP-1 藥物作為現象級產品，未來的潛力空間會聚焦在口服制劑。
而現階段，GLP-1 口服藥物仍存在技術瓶頸，諾和諾德、禮來制藥、輝瑞等大藥企也在努力嘗試，但挫折頻頻。創新藥企布局口服 GLP-1 藥物，并有能力破局的非常少。從這個意義上講，GLP-1 藥物的研發，還沒有真正卷起來。
另一方面，一級市場收縮、投資機構調整，流向創新藥的明顯減少。這或許是國内 GLP-1 藥物賽道沒有真正快速火起來的直接原因。據了解，一些投資機構已經解散了創新藥投資團隊，而更多原本跟蹤創新藥項目的投資人，在業績壓力之下，轉而研究生命科學領網域其他細分領網域的項目。換言之，GLP-1 藥物項目的資金供給方大幅縮減。
" 有一個奇怪的現象，現在看 GLP-1 藥物項目的，很多是投消費的投資人。" 一位曾出手國内 GLP-1 藥物項目的投資告訴動脈網，他自己本身以往也關注消費醫療項目為主，更願意将司美格魯肽作為現象級的消費醫療產品來分析。這位投資人表示，自己長期看好 GLP-1 藥物的潛力，短期看消費醫療，長期還得看創新藥。
紅利期還長，未來投什麼？
抛開一級市場上遇冷的現實，GLP-1 藥物巨大的市場潛力之下，新的投資機會存在于創新之中。
相關數據顯示，2022 年，全球降糖藥市場規模為 596 億美元，值得注意的是，在這一年，GLP-1 藥物的銷售額首次超過胰島素，市場前景廣闊。
在國内，GLP-1 藥物也啟動了快速增長。2018 年，利拉魯肽進入醫保，國内 GLP-1 市場迎來了爆炸式增長。其中，諾和諾德占據超 7 成的市場份額，居于絕對的統治地位。2021 年，國内 GLP-1 市場規模首次突破 20 億元，達到 24.6 億元人民币，相比五年前增長接近 10 倍。2021 年，國内胰島素市場規模為 250 億元人民币，意味着 GLP-1 達到胰島素市場規模的 1/10。在這一年，諾德諾德在中國 GLP-1 的銷售額為 18 億元人民币，增長率達到 73%。
未來，GLP-1 藥物的創新，主要圍繞劑型和适應症展開。
劑型方面，研發口服的 GLP-1 藥物是未來的主流趨勢。具體而言，多肽 GLP-1 藥物和小分子 GLP-1 藥物都在奮力突圍口服劑型。其中，多肽 GLP-1 藥物的口服劑型，盡管仍不夠理想，都已經有包括利拉魯肽、司美格魯肽等在内的口服劑型獲批上市，小分子 GLP-1 藥物研發仍處于探索之中。
目前，已上市 GLP-1R 激動劑均為大分子多肽類似物。多肽 GLP-1 藥物開發口服劑型的難度在于，多肽易被消化酶以及胃酸分解而失活，半衰期短，并且大分子胃腸道黏膜穿透能力差，口服生物利用度低，這也是胰島素一直無法實現口服的主要原因。因此，如果能從依從性上找到突破口，就意味着抓牢了競争籌碼。
在這方面，小分子 GLP-1R 激動劑優勢明顯，既能避開多肽口服技術瓶頸，又能提高患者依從性。行業開始把目光聚焦在非肽類小分子 GLP-1R 激動劑的研發上，試圖從源頭上規避吸收以及生物利用度受限等難點。
糖尿病領網域巨頭禮來，迅速嗅出口服小分子 GLP-1R 激動劑潛在誘人市場。2018 年，禮來花費 5000 萬美元首付款直接買斷 Chugai 處于臨床前階段的 LY3502970 的全球開發和商業化權益。
LY3502970 是一種新型、高效、口服的非肽類 GLP-1R 激動劑。臨床前研究表明，LY3502970 降糖效果與艾塞那肽相當。在食蟹猴中進行的藥代動力學實驗結果顯示，LY3502970 的半衰期為 3.4~4.6h，生物利用度達到 21~28%。
目前，LY3502970 用于 2 型糖尿病以及肥胖的 II 期研究已完成，對比甘精胰島素（個性化劑量，每日 1 次）用于心血管風險增加的成人 2 型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的 III 期臨床研究，也在緊鑼密鼓進行中。
此外，在 GLP-1R 領網域未有新藥上市的輝瑞也加入争奪戰。其研發團隊基于高通量 Assay 從 280 萬種化合物中篩選并優化後，一舉拿出潛在 "best in class" 小分子。其中，Danuglipron（PF-06882961）已推進至 II 期臨床，另一款由合作方 Sosei Heptare 篩選出的 Lotiglipon（PF-07081532）也步入 I 期臨床。
當然，由于 GLP-1R 屬于 B 類 G 蛋白偶聯受體（GPCR），其正構位點高度保守，難以實現高選擇性，而且受體與多肽的結合模式以及激活機制復雜，從海量化合物中篩選到能替代天然肽類的合适小分子配體困難重重，開發壁壘極高。
前不久，由于臨床試驗的有效性、安全性數據不及預期，輝瑞決定終止 Lotiglipon 的開發。輝瑞表示，終止 Lotiglipron 臨床開發，主要是由于在 I 期臨床試驗中，藥物相互作用研究 ( C3991040-C3991047NCT05671653 和 NCT05788328 ) 的藥代動力學數據，以及正在進行中的 I 期和 I 期研究中患者轉氨酶升高的結果。好消息是，試驗參與者均未報告肝髒相關症狀或副作用，沒有肝衰竭的證據，也沒有人需要治療。
此外，輝瑞的另一項目 Danuglipron 臨床試驗中，1400 餘名受試者沒有出現此類轉氨酶升高。不過，一位投資人表示，由于大多數在國内開發小分子 GLP-1 口服藥物的企業，均采用了與 Lotiglipron 相似的分子結構，輝瑞此番放棄開發的決定，對于國内 GLP-1 藥物創新企業而言，無疑是沉重的打擊。
新的适應症方面，GLP-1 藥物作為代謝性疾病治療藥物，正在從降糖、減肥等治療領網域，向心血管、慢性腎病、非酒精性脂肪肝、阿爾茨海默症等高發領網域拓展。
其中，非酒精性脂肪肝是 GLP-1 藥物的下一程中，進展較快的适應症。比如，信達生物旗下的 GLP-1R/CGCR 雙靶點藥物 IBI362 注射液，在今年 3 月獲批開展用于治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗，是國内領先的用于治療非酒精性脂肪性肝炎的 GLP-1 類藥物。再此前進行的 NASH 臨床前研究中，IBI362 組顯示 NAS 評分明顯下降，包括脂肪變性、氣球樣變和炎症指标。
據華創醫藥統計，在海外，包括 Medlmmue 的 cotadutide、Hanmi 的 efinopegdutide、Altimmune 的 pemvidutide 等在内，有十餘款 GLP-1 類藥物布局了非酒精性脂肪肝适應症，對快已經推進到 III 期臨床試驗階段。阿爾茲海默症方面，石藥集團旗下的 GX-G6、Neuraly 的 pegsebrenatide 等，均有所布局。
此外，已經進入臨床試驗階段的 GLP-1 類藥物新适應症還包括短腸綜合征、帕金森病、青光眼、皮肌炎等不同的疾病類型。
實際上，無論吸引大量資金湧入與否，司美格魯肽的确也帶動了 GLP-1 藥物的開發。我們相信，伴随口服制劑的開發、新适應症的拓展，GLP-1 藥物領網域将生長出值得長期陪伴的優質創新企業。
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