今天小編分享的财經經驗：大戰持續更新，百億IL-17靶點競争加劇之後，歡迎閱讀。
圖片來源 @視覺中國
文｜氨基觀察
在技術大航海時代，冒險需要真正的硬實力，因為争鬥只會持續更新。
眾多藥企圍繞 IL-17 靶點開展的争奪，是最好例子之一。
鑑于諾華 Cosentyx 等先行者們的成功，該領網域的後來者們在加速入局，創新藥、生物類似藥輪番發起衝擊。
僅在國内，布局企業已超過 10 家。智翔金泰和恒瑞醫藥 IL-17A 單抗先後申請上市，博銳醫藥生物類似藥也在加速推進。
白熱化的競争，加速了 IL-17A 靶點的進化過程。
放眼全球，除了追随前輩的腳步，不少企業圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅，希望通過 " 技術更新 " 的方式占據一席之地。
當然，老牌勁旅也沒有放棄 " 抵抗 "，而是通過不斷擴大适應症等方式來捍衛市場。就在 6 月 2 日，諾華 的 Cosentyx 治療化膿性汗腺炎這一新适應症，獲得歐盟委員會批準上市。
但與此同時，在投入大幅增加、版圖迅速擴張後，更多藥企或許也需要理性思考回報的問題。
如果在規定的時間視窗内沒有完成規定動作，那麼面臨的或許是将自身置于險境的局面。
百億市場的前浪與後浪
白細胞介素 -17（IL-17）來源于輔助性 T 細胞 17（Th17），包括 6 種不同蛋白序列（IL-17A 到 F），們在宿主免疫防御和慢性炎症疾病中起着重要的作用。
其中，IL-17A、IL-17E 和 IL-17F 是重要的促炎因子。例如，IL-17A 在患有斑塊狀銀屑病、中軸型脊柱關節炎等自身免疫性疾病的患者體内大量表達。
鑑于清晰的發病機制，以及所對應适應症的廣闊前景，IL-17A 靶點一直是研發熱門。
2015 年，諾華的 Cosentyx（司庫奇尤單抗）拔得頭籌，成為全球第一個上市的 IL-17A 單抗。
在上市後，Cosentyx 适應症不斷擴充，當前治療範圍包括銀屑病關節炎、斑塊型銀屑病、強直性脊柱炎、放射學陰性中軸型脊柱關節炎以及附着點相關關節炎。
雖然 IL-17A 單抗适用的自身免疫疾病可選藥物眾多，但在個别适應症領網域因為更好的治療效果，IL-17A 單抗依然脫穎而出。
例如在銀屑病方面，IL-17A 抗體的治療效果，要比阿達木單抗等藥物更為出色。這也推高了 IL-17A 單抗的市場天花板。
2022 年，諾華 Cosentyx 以 47.88 億美元登頂首位，是諾華最暢銷的藥物。
但在 IL-17A 抗體領網域，Cosentyx 已遭遇挑戰。繼去年第四季度收入下降 9% 之後，Cosentyx 今年第一季度的銷售額再度下降 4%。核心在于競争者的猛烈衝擊。
禮來 Taltz（伊奇珠單抗）一直都緊随其後。通過頭對頭證明自己優于 Humira（阿達木單抗，TNF- α 抑制劑）的方式，Taltz 上市後高歌猛進，在 2022 年的銷售額 24.82 億美元。
除了 Taltz，Bimzelx（比吉利珠單抗）等後來者們，也在向 Cosentyx 所處的百億市場發起攻擊。
紛至沓來的國内跟随者們
眾多後浪們，自然包括來自國内的選手。
當前，已有超過 10 家公司在 IL-17 靶點布局，走的最快的是智翔金泰和恒瑞醫藥。
智翔金泰研發的藥物，是重組全人源抗 IL-17A 單克隆抗體賽立奇（GR1501 注射液）。目前，GR1501 治療中重度斑塊狀銀屑病适應症已于 2023 年 3 月提交新藥上市申請。
根據公司此前公布 52 周長期療效數據：
試驗組采用 GR1501 注射液 200mg Q4W 維持治療，第 52 周達到 PASI75 的受試者比例為 96.5%。
PASI75 應答率是衡量銀屑病治療效果的通用标準，指銀屑病皮損面積與嚴重性評分下降 75% 的受試者比例。數值越高，說明治療效果越好。
從公開數據看，GR1501 注射液對銀屑病有着良好的治療效果。當然，由于 GR1501 注射液的對照組為安慰劑，因此效果是否優于市面其它藥物不得而知。
但即便如此，GR1501 注射液已經成為造富神器。目前，智翔金泰僅 GR1501 注射液一款管線進入拟上市階段，但科創板上市拟發行估值已經超過 100 億。
緊随智翔金泰的是恒瑞醫藥。
恒瑞醫藥的夫那奇珠單抗注射液（SHR — 1314）治療中重度斑塊狀銀屑病的成人患者的Ⅲ期臨床結果于今年 2 月公布，并且在今年 4 月份申請上市。
此外，康方生物、三生國健、君實生物、華海藥業、再鼎醫藥等多家企業的 IL-17A 單抗研發，也在加速推進中。
除了創新藥外，生物類似藥也在加入戰場。
由于 Cosentyx 專利保護将在 2025 年 -2026 年到期，因此生物類似藥的發展進入快車道。比如，博銳生物的 BR201 注射液就是 Cosentyx 的生物類似藥，并在 5 月 25 日獲批臨床。
顯而易見的是，雖然當前國内的 IL-17A 單抗還處于被進口藥物壟斷的局面，但國產替代節點已經不遠。
百花齊放的創新升維戰
當然，全球 IL-17A 靶點争奪戰中，除了追随前輩的腳步，還有不少企業選擇了技術迭代，圍繞降低成本、突破療效等方面展開攻堅。
小分子抑制劑就是一個方向。如先聲藥業的 SIM0335，主要活性化學成分為賽克乳香酸，能夠影響人體内脂肪酸的合成，從而抑制 Th17 細胞分化，減少 IL-17A 的表達量，目前已進入臨床Ⅱ期。
與單克隆抗體相比，小分子抑制劑可以口服給藥，患者的依從性更好，并且產業化成本也更低，若能夠脫穎而出必然具備一定競争力。
不過，最核心的是療效的提升，這也是全球藥企聚焦的核心方向。
比如，AbbVie 就圍繞腫瘤壞死因子（TNF- α）靶點，開發了 IL-17/TNF- α 雙抗 Remtolumab。
在自身性免疫疾病中腫瘤壞死因子（TNF- α）也高度表達，并且具有強效炎性，所以 IL-17/TNF- α 雙特異性抗體被認為比 IL-17 單抗具有更好的療效。
遺憾的事，雖然在臨床前的試驗中确實超過單一因子抑制劑，但在Ⅱ期臨床試驗中，Remtolumab 對銀屑病關節炎患者療效與單抗沒有顯著差異。
但藥企的嘗試并未結束，分子量更小、更具親和力的雙特異性的融合蛋白被寄予厚望。如創響生物和瑞典 Affibody 聯合開發的 Izokibep。
Izokibep 可以有效靶向 IL-17A 和血清白蛋白，分子量只有 18.6 kDa，是普通抗體藥物的 1/8，對 IL-17A 的表觀親和力是典型抗體的 1000 倍。
據Ⅱ期臨床數據顯示，接受 80mg 和 40mg izokibep 的患者達到首要終點的反應率分别為 52% 和 48%，遠高于對照組 ( 13% ) 。
目前，Izokibep 以銀屑病關節炎為适應症的研究已經進入Ⅲ期臨床階段。
這些不同的研發方向無一不證明了，IL-17A 靶點的競争越來越激烈。
這之中，不乏堅守地位的老牌藥物，也不少緊随其後的仿制產品，更不缺創新高效的新型療法。任何一家藥企，想要在這場鬥争中獲得一席之地，必須要 " 亮劍 " 了。
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