今天小編分享的财經經驗：小細胞癌攻堅50年：起風，加速，再加速，歡迎閱讀。
文 | 氨基觀察
腫瘤藥物的研發劇情總是那樣的相似：
前期可能是無盡的煎熬，但經過無數次失敗、希望落空後，一旦有所突破，進展往往也會出人意料。
小細胞癌（SCLC）治療藥物的發展，就是如此。約在 100 年前，SCLC 被首次發現，但直到 1968 年，醫學界才發現其神經内分泌起源，最終與其它肺癌有明确區分。
在 80 年代，含鉑化療聯合胸部放療的治療手段才逐步清晰，成為小細胞肺癌的基礎療法。
雖然直到現在，依托泊苷和卡鉑 / 順鉑（EP）的組合一直是 SCLC 的标準治療；但我們也能清晰地看到，小細胞肺癌攻堅戰已進入加速階段。
今年 5 月份，安進的 DLL3/CD3 雙抗 Tarlatamab 獲批，為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治療選擇，吹響了戰鬥号角。
10 月 24 日，再鼎醫藥 DLL3 ADC 藥物 ZL-1310 用于廣泛期小細胞肺癌的數據公布，積極的臨床數據結果讓小細胞癌攻堅戰再次提速，進入了新一輪 " 高潮 "。
01 為什麼小細胞肺癌如此 " 缺藥 "
驅使全球藥企加速小細胞癌攻堅戰的，是患者的期待。
對于 SCLC 患者來說，只有化療組合遠遠不夠。小細胞肺癌對于初始的放化療非常敏感，但容易產生耐藥，大部分患者最終會因疾病復發而死亡。
根據疾病發展階段，小細胞肺癌可以抽成局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩個階段，分别約占到小細胞肺癌的 1/3 和 2/3。小細胞肺癌五年生存率僅 7%，其中廣泛期 SCLC 的五年生存率僅 3% [ 1 ] 。
也正因此，全球藥企在這一領網域投入重兵，最終阿替利珠單抗、Tarlatamab 等療法相繼成為廣泛期小細胞癌的一線療法、二線療法選擇之一。
但就目前而言，廣泛期小細胞癌的攻堅遠未到終點。
一線療法方面，效果仍有提升空間。基于海外研究來看，EP 聯合免疫治療之後，OS 的提升約在 2~3 個月之間，也只能小幅提升 ORR；與此同時，治療安全性仍有待改善。因為化療本身毒性較大，PD- ( L ) 1 聯合化療也存在這一問題，3 級或更高級别的治療相關不良事件比例大于 60% 是常态 [ 2 ] 。
也正因此，廣泛期小細胞癌的一線治療需要繼續突破。而後續的二線治療，更是如此。
盡管 Tarlatamab 今年在美國獲批用于治療 2L+ ES-SCLC，為患者提供了新的治療選擇，但無論是療效、安全性還是給藥便利性方面，仍有很大的改善空間。
Tarlatamab 在名為 DeLLphi-301 的二期臨床試驗中的客觀緩解率（ORR）相對有限，為 40%，這意味着相當一部分患者群體并不能有效響應。并且，在響應的患者中，緩解深度也是有限的，完全緩解（CR）率僅有 1% [ 3 ] 。
與此同時，安全性問題是 Tarlatamab 難以回避的話題。由于其機制的特殊性，Tarlatamab 存在包括嚴重或致命的細胞因子釋放綜合症（CRS）和神經毒性在内的副作用。3 級及以上的治療緊急不良事件（TEAE）高達近 60%；49% 的患者發生了細胞因子釋放綜合征（CRS），其中 26% 為嚴重情況，7% 發生了免疫效應細胞相關神經毒性（ICANs）。這些副作用不僅會限制其在二線治療适應症的使用，更會限制其在一線治療 SCLC 的探索 [ 3 ] 。
另外，Tarlatamab 的給藥存在很大的不便。由于 CRS 問題的存在，Tarlatamab 采用推薦遞增劑量方案，不僅要求特定的輸注時間和輸注速率，還要求使用可編程的、可鎖定的、非彈性的輸注泵，并且配有警報器 [ 4 ] 。
此外，患者需要在第一次給藥後，留在醫療中心至少一小時以進行監測，确保毒副作用不會危及患者生命 [ 4 ] 。由于給藥過程繁瑣，即使對于大型癌症中心來說，患者也需要住院，美國的社區醫生使用 Tarlatamab 存在一定困難。
綜合來看，無論是一線還是二線治療，廣泛期 SCLC 患者都需要更多、更有效的療法。
02 重新定義 SCLC 治療格局
重新定義廣泛期 SCLC 治療格局仍是新話題，極大的想象空間還是吸引了全球少數冒險者勇往直前。在動力相對充足的國内方面，能夠跑出來的候選陣容開始浮出水面，上文提及的 ZL-1310 看起來已經具備這一潛力。
10 月 24 日，在西班牙巴塞羅那舉行的 2024 年 EORTC-NCI-AACR（ENA）大會上，再鼎醫藥以全體會議口頭報告的形式，公布了 ZL-1310 全球 1a 期臨床研究數據。
療效層面，ZL-1310 極其驚豔。1a 期臨床研究數據數據顯示，ZL-1310 在所有劑量水平上均表現出抗腫瘤活性，ORR 達到了 74% [ 5 ] 。
簡單對比，ZL-1310 的應答率不僅遠遠高于 Tarlatamab，并且相比于潛在競争對手也有優勢。
ZL-1310 納入所有患者均在接受标準含鉑化療後出現進展，92% 的患者在接受免疫檢查點抑制劑治療後出現進展，56% 的患者此前至少接受過兩種治療但均失敗，即大部分都是末線患者，幾乎無藥可用 [ 5 ] 。在這一背景下，ZL-1310 能夠拿出更為可觀的數據，無疑值得期待。
與此同時，幾個小細節又留下了更大的遐想空間。
第一，74% 的 ORR 是基于所有劑量遞增隊列得出的，如果後續臨床試驗選定了某中、高劑量，應答率還有可能提升。
第二，ZL-1310 穿透血腦屏障能力極好。有數據顯示，多達 50% 的 SCLC 患者在病程中會出現腦轉移。因此，一款具備前景的治療藥物，核心是具備優異的穿透血腦屏障能力。ZL-1310 針對基線腦轉移且效果可評估的 6 名患者，ORR 為 100%（均獲得部分緩解），預示了其能夠覆蓋更多患者的可能。而 Tarlatamab 目前的獲批适應症，排除了有症狀的腦轉移患者 [ 6 ] 。
第三，1 名接受 Tarlatamab 治療後出現進展的患者，在第一次腫瘤評估時達到了部分緩解。雖然案例較少，并不能證明是否個例，但仍留下一個關注點：ZL-1310 在與 Tarlatamab 競争的同時，也可能互補，成為後者耐藥群體的治療選擇。
除了療效之外，ZL-1310 受到市場關注的另一個核心，是突出的安全性。廣泛期小細胞癌腫瘤藥物是否具備更高的前景，核心取決于兩點：
能否實現從二線療法到一線療法的躍遷，以及是否能夠和其它療法聯用帶來更好的效果。而要達成這兩個藥物的關鍵，是安全性足夠良好。Tarlatamab 就是因為安全性問題飽受诟病，市場擔心其後續适應症拓展存在困難。
而 ZL-1310 的安全性優勢較為突出：
不僅沒有發生雙抗存在的 CRS 和 ICANS，20% 的患者發生了 3 級及以上 TRAE，3 級及以上 TEAE 比例為 40% 但沒有患者因 TEAE 而終止治療 [ 5 ] 。
對比其它藥物，ZL-1310 安全性優勢明顯。上文提及，Tarlatamab 3 級及以上的治療緊急不良事件（TEAE）高達近 60%。
因此，基于目前的安全性數據，ZL-1310 向一線聯合治療的推進路線圖變得更加清晰，這使得這款產品的未來潛力可能遠遠超出目前所反映出來的。
加上 ZL-1310 從 1 期就開始中美雙報，相比于其它國產分子，國際化路線更清晰且數據更為扎實。因此随着積極臨床數據出爐，有市場人士認為 ZL-1310 完全有潛力可以重新定義 SCLC 治療格局。這也在資本市場的預期中得到了體現：臨床數據公布後，再鼎醫藥美股漲幅 14.65%，港股漲幅達到了 15.02%。
03 下一個重磅炸彈領網域
雖然只是 1a 期臨床研究數據，但市場對 ZL-1310 寄予厚望并不讓人感到意外。
一方面，作為肺癌的重要亞型，小細胞癌患者群體規模并不小。小細胞肺癌約占肺癌的 15% 左右，考慮到肺癌是全球第一大癌種，每年在中國就有約 16 萬新發小細胞肺癌患者，全球患者接近 40 萬 [ 1 ] 。鑑于迫切的臨床需求，小細胞癌藥物市場相對可觀。
另一方面，ZL-1310 有潛力覆蓋大部分 SCLC 患者。Delta 樣配體 3 ( DLL3 ) 作為 Notch 配體家族的一員，是一種附着在細胞表面的跨膜蛋白。研究發現，DLL3 在正常細胞中極少表達，而在超過 85% 的小細胞肺癌中異常表達。這意味着，DLL3 不僅是一個極佳的成藥靶點，并且覆蓋的人群規模較為可觀。
也正因此，市場對于 DLL3 靶向藥在小細胞癌領網域一直寄予厚望。2016 年，艾伯維甚至以高達 58 億美元的首付款和 40 億美元的裡程碑款，收購了 Stemcentrx，獲得了後者靶向 DLL3 靶點的 ADC 藥物 Rova-T。因為在艾伯維的預期中，Rova-T 如果能夠最終上市，将會成為一款銷售峰值達 50 億美元的重磅炸彈。
去年 11 月 13 日，諾華宣布引進傳奇生物靶向 DLL3 的 CAR-T 療法 LB2102。雖然 LB2102 尚處于臨床前階段，但總交易額突破 10 億美元，僅首付款就達到 1 億美元，這足以體現諾華對 DLL3 靶點的高期待。
如今，随着積極的臨床數據讀出，ZL-1310 也引起了多個投行的注意。Jefferies 的分析師認為，Tarlatamab 的峰值銷售額預計約為 15 億到 20 億美元，而 ZL-1310 具備差異化優勢，因此銷售峰值有望觸摸到 30 億美元 [ 7 ] 。
可以預見，在 ZL-1310 的推動下，DLL3 靶點的熱度會進一步上升。當然，對于全球藥企而言，需要依靠技術取勝。
Rova-T 兩項 3 期臨床試驗遺憾失敗，給新一代 DLL3 ADC 讓出了身位。ZL-1310 正是挑戰隊伍中的佼佼者，其采用拓撲異構酶 1 抑制劑作為 payload，毒性更強，但采用腫瘤特異性釋放的 linker，既能在腫瘤微環境釋放，也能在腫瘤細胞内釋放，因此能夠做到 " 減毒增效 "。
所有的創新藥研發，都是尋找最優解的摸索過程，這條路沒有終點。未來，DLL3 靶點領網域，也只有找到最優解的選手能夠脫穎而出。随着 SCLC 戰鬥号角的吹響，期待未來國内更多選手，抓住機會。
參考資料：
[ 1 ] 國盛證券研究報告《尋找未被滿足的臨床需求（2） ——小細胞肺癌：TCE、ADC 有望改寫治療範式》；
[ 2 ] 國金證券研究報告《腫瘤創新藥大梳理（二）肺癌篇》
[ 3 ] 《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》
[ 4 ] IMDELLTRA ™ ( tarlatamab-dlle ) 說明書
[ 5 ] 《新聞 | 靶向 DLL3 的 ADC ZL-1310 在廣泛期小細胞肺癌中展現出良好的客觀緩解率和安全性》
[ 6 ] 《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》
[ 7 ] 《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》
