今天小編分享的科技經驗：面對超級耐藥菌，我們要有新抗生素了？，歡迎閱讀。
自然界中充滿着各種各樣的微生物，其中許多對我們的健康發揮着重要作用，例如腸道菌群。但也有不少是嚴重威脅健康的致病菌，例如結核杆菌（導致肺結核）、霍亂弧菌（導致霍亂）等等。在人類歷史上，感染這些致病細菌，除了依賴人體自身的免疫系統，幾乎無解。
直到 1928 年，英國細菌學家弗萊明發現了世界上第一種抗生素——青黴素，讓人類第一次有了戰勝致病細菌的有力武器。1942 年起，青黴素開始大規模生產使用，拯救了無數人，成為提高人均壽命的最大功臣。
然而，抗生素的廣泛應用也帶來了一個巨大的危機——抗生素耐藥性（AMR），抗生素耐藥已成為近幾十年來全球公共衛生的一個緊迫威脅，其中，碳青黴烯類耐藥鮑曼不動杆菌（CRAB）尤為令人擔憂，它在世界衛生組織重點病原體清單中位列 1 類重點，被美國疾病控制與預防中心列為緊急威脅。
鮑曼不動杆菌（A. baumannii）是一種革蘭氏陰性菌，它有一層含脂多糖（LPS）的外膜，能抵抗多種抗生素的滲透，因而難以殺滅。阻斷脂多糖合成及其向外膜的轉運，能降低細胞的生存能力，提高其對某些抗生素的敏感性。
2024 年 1 月 3 日，羅氏制藥和哈佛大學的研究人員在 Nature 期刊同期發表了兩篇論文【1、2】，報道了一種新型抗生素作為臨床候選藥物的發現和開發，這種新型抗生素是一種栓系大環肽（tethered macrocyclic peptide），稱為 zosurabalpin，能夠有效對抗超級耐藥菌碳青黴烯類耐藥鮑曼不動杆菌（CRAB）。
碳青黴烯類耐藥鮑曼不動杆菌（CRAB）已成為全球主要病原體，但其治療選擇有限。50 多年來，沒有對鮑曼不動杆菌具有抗菌活性的新的抗生素化學類型上市。在第一篇 Nature 論文中，研究團隊對碳青黴烯類耐藥鮑曼不動杆菌（CRAB）具有強效抗菌活性的栓系大環肽類抗生素進行了鑑定和優化。
這類分子的抗菌作用機制是，阻斷革蘭氏陰性菌用于轉運外膜脂多糖的蛋白質機器復合物 LptB2FGC，從而阻斷細菌脂多糖從内膜向外膜的運輸。從栓系大環肽衍生的臨床候選藥物 zosurabalpin（RG6006）在體外細胞和小鼠感染模型中有效地治療了高度耐藥的 CRAB 分離菌，繞過了其對現有抗生素的耐藥機制。
zosurabalpin 通過抑制 LptB2FGC 功能殺傷細胞
這種抗生素化學類型代表了一種有前途的治療模式，可用于目前治療選擇不足的 CRAB 侵襲性感染患者，并進一步确定LptB2FGC作為抗菌藥物開發的可行靶點。
革蘭陰性菌非常難以殺死，因為它們的胞質膜被一層外膜包圍，阻斷了大多數抗生素的進入，外膜的不可穿透性是由于其中存在一種大型兩親性糖脂——脂多糖（LPS）。外膜的組裝需要将 LPS 通過從胞質膜到細胞表面的蛋白質橋進行運輸。維持外膜的完整性對于細菌細胞的生存至關重要，而其破壞可能會增加對某些抗生素的敏感性。
因此，長期以來一直尋找形成這種跨膜轉運蛋白的七種脂多糖轉運（Lpt）蛋白的抑制劑。最近發現了一類新的針對鮑曼不動杆菌中 LPS 轉運機制的抗生素。
在第二篇 Nature 論文中，研究團隊檢查了這類抗生素的活性機制，表明它們以底物結合狀态捕獲脂多糖運輸復合物，使之難以轉運脂多糖，最終導致細胞死亡。
在這項研究中，研究團隊使用結構、生化和遺傳方法，表明這些抗生素捕獲了 LPS 轉運蛋白的底物結合構象，從而使該 LPS 轉運機制失效。這些抑制劑通過識别由 Lpt 轉運體及其 LPS 底物組成的復合結合位點來實現這一目标。這項研究确定了一種不尋常的 LPS 轉運的抑制機制，揭示了 Lpt 轉運體的可成藥構象，并為将這一類抗生素擴展到其他革蘭陰性病原體提供了基礎。
大環肽通過與内膜復合物結合來阻斷 L 脂多糖的轉運
總的來說，這兩項研究表明，這種新化合物zosurabalpin在應對高度耐藥病原 CRAB 中展現出前景，目前正在進行人體臨床試驗，以深入開發這一化合物的臨床應用。這些研究還識别出了脂多糖轉運體的一個特定構象，可作為成藥靶标，以開發類似化合物來定向針對其他革蘭氏陰性菌。
