今天小編分享的财經經驗：呼吸道疾病高發之下，又一個百億賽道将爆發？，歡迎閱讀。
出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 王一鵬
頭圖 | 視覺中國
又一個百億賽道在中國 " 開張 " 了。
賽諾菲與阿斯利康于 1 月 3 日宣布，其用于所有嬰兒的呼吸道合胞病毒 ( 簡稱：RSV ) 抗體藥尼塞韋單抗注射液在中國獲批上市了。
作為全球首個且唯一針對所有嬰兒的合胞病毒預防手段，該藥在中國獲批不僅意味着中國 1 歲以下嬰兒有機會免遭呼吸道合胞病毒傷害。
對于大多數中國人來說，RSV 是一個非常陌生的病原體，但是就像支原體一樣，它早就存在了。雖然 RSV 感染也具有自限性，但是每年還是可以導致全球超 10 萬人死亡。主要對 5 歲以下嬰幼兒和 60 歲以上老人很危險。
自從 1956 年首次從黑猩猩體内分離出該病原體，RSV 疫苗、藥物就成了各大藥廠競相開發的產品，只可惜一直沒能成功。
直到 2023 年，這一窘境才宣告結束。作為人類對抗 RSV 病毒集中突破的元年，這一年，FDA 一口氣批了 3 款 RSV 疫苗、藥品，且莫德納還提交了一個注冊申請，有望今年獲批。集中獲批的預防產品在 RSV 密集的攻勢中撕開了一道口子，也給醫藥產業提供了續寫新的财富神話的機會。
包括上述提到的尼塞韋單抗，GSK 和輝瑞的兩款 RSV 疫苗，3 個產品僅用幾個月時間就大賣了近 15 億美元。要知道，新冠疫情以前，最輝煌的 " 疫苗之王 " 輝瑞的 13 價肺炎球菌疫苗 " 沛兒 13" ( Prevnar13 ) ，2010 年首年上市時，10 個月的銷售額為 8.26 億美元，已經是疫苗界令人矚目的重磅產品了。
根據灼識咨詢數據，到 2030 年，整個 RSV 疫苗、藥物的全球市場規模将達到 128 億美元（約合人民币 916 億元）。這相當于 " 沛兒 " 巅峰年銷售額的 2 倍了。
在少子化、老齡化、RSV 反季節高發的趨勢下，中國作為人口大國，也是 RSV 疫苗、藥物的重要市場，預計屆時也會有 15 億美元（約合人民币 107 億元）的市場空間。僅本土就有至少 23 家企業布局這一領網域。進口產品也都在推進上市中。
只不過，中國的市場環境、消費習慣與歐美國家差異很大。在這種情況下，" 陌生 " 的 RSV，真的可以打開中國人的錢包嗎？這類產品在中國将面臨哪些現實問題？其處境對中國醫藥產業的下一步發展又有哪些啟示？
來自：《中華實用兒科臨床雜志》
挑戰一：預防疾病意願不高
中國人通過接種疫苗、注射藥物來預防疾病的習慣還沒有養成。這是非常直觀的挑戰。
從保護效力來說，全球三期臨床試驗顯示，相比安慰劑，尼塞韋單抗降低了 76% 因合胞病毒引起下呼吸道感染導致的就診率。更多研究中，該藥降低了 83% 的因合胞病毒引起下呼吸道感染導致的住院率。
這樣的數據是否足以說服中國的父母，提高他們為孩子打針預防疾病的意願？
從歷史情況看，除了按照規定必須接種的疫苗和炙手可熱的 HPV 九價疫苗外，大部分需要自費接種的疫苗產品都遇到了接種率低、接種意願低的問題。
比如：帶狀疱疹疫苗。近年來，無論是 GSK 還是後來者百克生物等，都花了很大的力氣來推廣該疫苗。而從結果上看也并不理想。
2023 年 3 月到 6 月，研究者在北京市朝陽區開展的一項調查顯示，受訪的 1176 名 50 歲以上慢性病患者中，只有 117 人接種了帶狀疱疹疫苗，接種率不到 10%。在尚未接種帶狀疱疹疫苗的調查對象中，有 56.75% 有意願接種該疫苗。研究者認為，接種率和接種意願總體都比較低。
再比如：流感疫苗。中國疾控中心對于 2014 年到 2021 年流感季中國流感疫苗接種覆蓋情況進行分析，結果顯示，盡管流感疫苗的全人群估算報告接種率逐年上升，但是到 2021 年，也不到 3%，約為 2.94%。其中，接種率最高的地區為新疆、天津和上海，分别是 6.69%、6.17% 和 5.56%。
即便是保護兒童的疫苗也是如此。在北京市某區，疾控部門對适齡兒童接種兒童腸道病毒 71 型（簡稱：EV71）疫苗情況進行調查，結果顯示：2016 年至 2021 年間，該地區适齡兒童 EV71 疫苗全程接種率為 23.14%，總體接種率偏低。
這樣的故事是否會在 RSV 預防領網域重演？要回答這個問題，還要從疫苗接種率低的原因說起。
刊載在國際期刊《vaccine》上的一篇文章就曾指出，" 本科及以上學歷 " 的家長更有可能給孩子接種流感疫苗。難以獲得疫苗、對流感疫苗缺乏信心等，都是阻礙流感疫苗接種的因素。
更多研究顯示，不知道有這種疫苗、" 疫苗不一定能預防 "、" 價格昂貴 " 和 " 疫苗不安全 " 等顧慮，都讓家長、個人猶豫不決，甚至不願意接種疫苗。
按照相關規定，在中國，疫苗分為兩類：由政府承擔費用，免費給公民接種的 " 一類疫苗 " 和由家庭自願自費接種的 " 二類疫苗 "。乙肝疫苗、脊髓灰質炎疫苗，以及百白破疫苗等，都是一類疫苗（國家免疫規劃疫苗）；類似 HPV 九價疫苗，上述提到的 " 沛兒 13" 等，都是二類疫苗（非免疫規劃疫苗）。
帶狀疱疹疫苗目前是二類疫苗需要自費接種，流感疫苗在一些地區也需要自費接種。這也決定了，只有那些能夠了解到產品、能夠方便獲得、有支付能力且認可疫苗價值的人，才會有接種意願并付諸實踐。
而尼塞韋單抗這類預防性的抗體藥，幾乎精準踩到了每一個影響決策的不利點上。
尼塞韋單抗，屬于抗體藥，其設計的本意是将中和抗體直接注入人體，可以保護免疫系統還沒有長成的嬰幼兒和免疫較弱人群，這被稱為 " 被動免疫 "，是相對疫苗這類主動免疫產品而言的。
但是，做成單抗類藥物，產品的價格就貴了。
尼塞韋單抗在美國的定價是 500 美元 / 針（約合人民币 3584 元），每針可以在一個流行季保持效力（一般是 5 個月），這相比上一代抗體藥 2000 美元 / 針，且需要每個月打一次，性價比已經高了很多，不過相比 RSV 疫苗（200 美元左右），還是貴了不少。
尼塞韋單抗更重要的阻礙，還來自預防性抗體藥與中國目前的監管制度不匹配問題。作為第一個吃螃蟹的產品，其市場推廣可能會受到較為嚴重的影響。
挑戰二：現行監管制度帶來的阻力
尼塞韋單抗在中國獲批上市，為後來者探了路，但是它自己能否有機會開拓市場就不一定了。
首先，在注冊環節，尼塞韋單抗就面臨分類上的挑戰。
國家藥品監督管理局創新藥物研究與評價重點實驗室過其祥、楊景舒、楊悅撰文，這類創新型預防用生物制品、創新型疫苗對中國長期以來的生物制品注冊分類提出了挑戰。
來自：《中國新藥雜志》
按照目前的生物制品分類規則，" 治療的功能和預防的功能是截然分開的 " ——在預防用生物制品中，就只有疫苗，主要在疾病預防控制中心（簡稱：CDC）和醫療機構使用；抗體藥就屬于治療用生物制品，就是在醫療機構使用。
這也意味着，尼塞韋單抗只能按照藥品注冊，且無法納入到預防用生物制品分類之下。
CDC 目前是中國疫苗最大的分發機構，如果不能進入 CDC，尼塞韋單抗就缺少了一個向閱聽人供貨的重要渠道。如果強行進入 CDC 體系，則面臨合規風險。此前還曾發生過既可預防又可治療的藥品在醫院銷售不好，後來混入 CDC 系統當作疫苗給孩子接種被查處的先例。加之不良反應等問題，這款年銷近 6 億元的產品最終被叫停進口。
其次，預防性產品用在健康人身上，監管更加嚴格，對于疫苗，國家藥監局是按批籤發管理的。而抗體藥如果按照藥物管理，就不必批籤發，由此也產生了監管的空白地帶。
" 這些都是監管上不匹配的問題。" 楊悅表示。
從國家藥監局數據庫的信息看，尼塞韋單抗确實拿的是藥品注冊證。上述問題已經成為現實。
楊悅認為這種情況也屬正常。她告訴虎嗅，監管總是走在產品的後面。" 理論上說，創新點出現了，這個時候後邊的監管路徑、程式、制度、監管的一些方法都應該調。" 對于已經不适用的分類，" 應該做一些前瞻性的判斷，然後調整 " 了。畢竟這些問題并不是只有尼塞韋單抗會遇到。
從全球研發的趨勢看，原有界限正在被打破，預防用藥品和治療用疫苗（比如腫瘤疫苗）越來越多了，監管勢必作出改變。
在上述論文中，楊悅等人建議：" 建立持續改進的生物制品分類體系，區分傳統生物制品和先進療法產品，有利于生物制品的創新和產業發展，便于監管部門制定監管策略，助力患者更早獲得創新產品。"
具體過程，楊悅認為，第一階段，" 最簡單的方式就是直接體現出實際功能來，就是在受理處不再說是治療生物制品 "，不去貼 " 治療 " 的标籤，而是按照說明書來批是預防性的。
" 因為如果給它貼上‘治療生物制品’的标籤再注冊，對這個產品未來的使用場景會限制。" 楊悅說。
第二階段，注冊分類需要與國際接軌，将原來的 " 預防用生物制品 "" 治療用生物制品 " 兩類改為 " 預防用疫苗 " 和疫苗以外的其他生物制品，也就是注冊時不再限定產品功能。
楊悅認為第一階段是暫時的，" 畢竟有六七個等着呢，" 她說：" 當時想的是，就現有的產品即将批準，先把這批產品批出來，再說後邊怎麼監管。"
問題終将得到解決，而在此之前，" 第一個吃螃蟹 " 的尼塞韋單抗還有一段艱難摸索的時光要捱。
挑戰三：競品來得太快，先發不見得是優勢
尼塞韋單抗已經跑在了前面，但是需要注意的是，它的競争者也追得很緊。
在中國，楊悅等人撰寫的論文中，就提到了至少 3 種預防 RSV 引起下呼吸道疾病的單抗，正在臨床試驗階段。除了尼塞韋單抗，還有 TNM001（泰諾麥博生物）和 MK-1654 ( 默沙東，Clesrovimab ) ，二者分别進入了 2/3 期和 3 期臨床階段，很可能也會在 2024 年獲批。
此外，還有來自瑞陽（蘇州）生物、愛科百發 / 羅氏、聯拓生物 / 輝瑞、歌禮、先為達生物等的 7 個管線在研。
疫苗領網域，全球有 60 多款 RSV 疫苗在研，在中國除了賽諾菲的 " 老對手 "GSK、輝瑞，至少還有 15 家中國企業瞄準了這個賽道，包括：艾棣維欣、博沃生物、智飛生物等。
雖然疫苗產品暫時與尼塞韋單抗等抗體藥還是在不同的适應症領網域競争，但是未來，随着其适應症向孕婦、新生兒領網域拓展，憑借更高的性價比，疫苗對抗體藥終究會形成較大壓力。
這些都指向，中國市場 RSV 預防的百億元市場競争，很可能會是最激烈的，甚至超過歐美。
按照醫藥市場的一般規律，先上市的產品會有先發優勢。
比如：全球已經獲批的 3 款 RSV 預防產品中，GSK 和輝瑞的產品都覆蓋在 60 歲以上人群；輝瑞的疫苗有孕婦适應症，間接保護新生兒，也與賽諾菲的抗體藥有局部競争。獲批時間略早的產品已經占據優勢地位。
GSK 的疫苗 5 月獲批，比輝瑞的產品早上市一個月，在只有針對老年人适應症的情況下，到三季度末銷售收入達到 7.09 億英鎊（約合 9.02 億美元），就是遠超後者的 3.75 億美元。第三個獲批的尼塞韋單抗暫時就只有 1.37 億英鎊（約合 1.74 億美元）的營收。
以往中國疫苗研發能力弱，往往是一款進口疫苗進入中國可以獨家銷售 10 年甚至更久，在缺少競争的情況下，先行者的收益也更加豐厚。比如：默沙東的 HPV 九價疫苗，2022 年在中國狂賣 69 億美元；2023 年上半年批籤發量同比又增長 57.85%，預計又是一個 " 豐收年 "。
圖為 HPV 九價疫苗擴齡後女士們排隊接種的盛況。
來自：視覺中國
但是，如今，這個規律在中國卻未必成立。先上市的產品，很可能是在給後來者預熱市場，反而很難拿到最大市場。GSK 的帶狀疱疹疫苗，就是前車之鑑。
以帶狀疱疹疫苗為例。GSK 的重組蛋白苗（商品名：欣安立适）2019 年在中國上市後，經過 3 年的努力，到 2022 年終于把這一領網域的市場規模從 0 推到了 12 億元，經過企業營銷推廣，大眾也初步了解了這一產品。就在這時，國產競品來了。
從公開數據看，長春百克的帶狀疱疹減毒活疫苗（商品名：感維）2023 年 1 月獲批，到當年 9 月份，也就是第三季度末，已經成為拉動該公司淨利潤增長 56.31% 的主要原因。
從批籤發情況看，截至 2023 年 7 月份國產產品占到 40%，到 9 月份，已經反超進口產品了。
在藥品領網域，中國藥企本來就擅長快速跟随，尼塞維單抗的 " 視窗期 " 很可能更短。本來就應用場景受限的情況下，其先發優勢恐怕更難體現了。
此外，作為藥品，尼塞韋單抗和後續進入市場的疫苗產品，還面臨中國國家醫保談判降價的風險。
事實上，接種疫苗的意義遠不止預防個體生病這麼簡單。乙型流感病毒中的山形株（Yamagata）已經連續三年沒有出現了，病毒學專家常榮山認為，這很可能是疫苗的功勞。而 RSV 類似乙流病毒，也是不容易發生變異的病毒，有機會重復這個故事。
這也将給政府更大的降價和國產替代動力。
啟示：中國藥企如何才能首吃螃蟹
客觀來說，中國對 RSV 疫苗 / 預防藥物的需求也是非常迫切的。
RSV 是一種具有高度傳染性的單鏈 RNA 病毒，主要通過飛沫、接觸、氣溶膠傳播，感染部位是呼吸道上皮。幾乎所有人都會在 2 歲前首次感染 RSV 病毒。
RSV 感染一般是類似感冒的發熱、咳嗽、流涕等症狀，在嬰幼兒中可能會出現氣管充血、腫脹、細胞脫落堵塞氣道，進而出現喘息、呼吸急促、呼吸費力等症狀，相關患兒也被臨床醫生稱為 " 憋喘 "" 爆喘 " 的孩子；在老年人中可能發展為肺部和心髒疾病。
《柳葉刀》的相關報道顯示，RSV 是全球 5 歲以下嬰幼兒重要的致死原因；在老年人和高危成年人中造成的經濟負擔與流感不相上下。
在中國，每年的 11 月到次年 3 月為高發季節。新冠疫情後，該病毒傳播的季節性規律被打亂了。復旦大學、蘇州大學附屬兒童醫院等多個機構的研究者在監測中發現，RSV 夏天也出現了反季節流行。
另據湖南省人民醫院對 32753 個患兒的研究結果顯示，RSV 是檢出率最高的病原體，而且在新冠疫情暴發後還呈現出升高的趨勢。
來自：《實用預防醫學》
深圳市兒童醫院感染科主任鄧繼巋也曾在一次行業會議上指出，5 歲以下的呼吸道感染的兒童中，RSV 的檢出率已經排到第一位，達到了 25.7%。其中，40% 是 1 歲以下嬰幼兒。
2023 年的 5 月，鄧繼巋所在醫院住院的呼吸道感染的 5 歲以下兒童中，有超過一半與 RSV 有關。" 合胞病毒對我們中國兒童的影響實際上非常大。" 鄧繼巋說。
盡管近年來中國新生兒出生率呈現下滑趨勢，可能受影響的嬰幼兒數量也可達到百萬人級别。安全、有效、可及的產品，是他們的 " 救命藥 "。
從這個意義上講，國產替代的產品非常重要。勇于 " 第一個吃螃蟹 "、經歷種種阻礙、在 " 無人區 " 拓荒的創新者更加可貴，豐厚的收益是對他們最大的嘉獎，也是吸引更多後來入局的籌碼。跨國藥企的前沿產品無法在中國市場拿到足夠的收益，本土企業會更加沒有首創的熱情。
在最近召開的 2024 摩根大通醫療保健大會上，GSK 首席執行官 Emma Walmsley 将 RSV 疫苗的收入預期提升到約 40 億美元的新高。她在大會上一再強調" 創造市場 " 的重要性。這是跨國藥企的野心，也是全球醫藥市場發展的趨勢。
可以說，傳染性呼吸道疾病，從來沒有像今天這樣受到重視，美國甚至啟動了一項人類免疫組計劃，以促進相關產品的研發。在其背後，會有更多百億、千億的市場誕生，全球老人、嬰幼兒的健康水平和生存質量也有望持續提升。
在這個過程中，中國企業要想不再跟随，而是也能 " 創造 " 一個市場，最終還是有賴于國内市場、政策環境的持續改善。
