今天小編分享的财經經驗：率先攻克紅斑狼瘡的，會是中國藥企嗎，歡迎閱讀。
圖片來源 @視覺中國
文 | 氨基觀察
雖然在全球創新藥領網域，國内藥企起步并不早，目前尚處于追趕階段，但一個不可否認的事實是，它們的站位正越來越居前。
這一點，在諸多療法領網域已經得到了充分的證明。典型如 ADC 浪潮下，國内藥企依靠工程師等綜合優勢，占據上風。
不僅是 ADC，在細胞療法領網域，國内藥企也處于領先身位。例如，在 CAR-T 療法的紅斑狼瘡适應症的探索中，許多國内選手的研發進度跑到了海外大藥企的前面。
那麼，在這場遲遲未能被攻克的疾病領網域，率先突圍的會是中國藥企嗎？
01 尚無根治療法的窘境
作為一種自身免疫系統帶來的疾病，紅斑狼瘡是實實在在的 " 存在巨大未滿足臨床需求 " 領網域。
從發病機制來看，其誘因是患者的血清中存在多種自身抗體，并結合自身抗原形成抗原抗體免疫復合物，沉積在不同組織并引起相應的免疫反應，造成多系統損傷。
紅斑狼瘡最具特征的症狀是面頰部出現蝶形紅斑，而 " 狼瘡 " 的名字正是因為過去人們認為該病的面部紅斑表現，像是被狼咬傷所致。而除了皮膚損害，紅斑狼瘡的病變還可累及多髒器和系統。
這也導致，患者會随着患病周期加長而處于病情加速惡化的處境。目前，患者的 10 年生存率雖已升至目前的 97%，但 25-30 年後的存活率呈斷崖式下降，僅為 30%。因此，紅斑狼瘡患者存在着極強的治療需求和迫切的治愈意願。
但遺憾的是，現有治療藥物，均無法起到根治的效果，只能是起到短期控制疾病活動的作用。
在無治愈療法的情況下，當前常用糖皮質激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等進行紅斑狼瘡的治療。而這些療法無一例外，效果欠佳且存在副作用較高的 bug。
如下圖所示，糖皮質激素是治療紅斑狼瘡的基礎用藥，以激素為基礎的傳統療法仍存在反應率不足、復發風險高、副作用明顯等問題。
總的來說，紅斑狼瘡藥物的研發方向極為确定。
其中，治療的短期目标是控制疾病活動、改善臨床症狀、達到臨床緩解或可能達到的最低疾病活動度；
長期目标，則主要為預防和減少復發，減少藥物不良反應，預防和控制疾病所致的器官損害，實現病情長期持續緩解，降低患者病死率，提高患者的生活質量。
盡管方向明确，但紅斑狼瘡藥物的研發并不容易。
02 需要翻越的兩座大山
對于紅斑狼瘡藥物的研發來說，核心困境是兩座大山難以翻越：發病機制和臨床設計。
發病機制方面，該病的病因至今尚未确定。
雖然我們能夠發現，自身免疫系統的過度激活，導致了紅斑狼瘡的存在。但，又是什麼因素導致自身免疫系統的過度激活，尚無定論。
當前，學術界普遍認為遺傳、内分泌、感染和環境等因素均與發病有關。研究仍在繼續，目前甚至有人正在研究齲齒與紅斑狼瘡之間的關系。
因此，我們要想明确免疫系統激活驅動因素，進而達到對症治療，預防臨床疾病的發生仍不現實。
除了機制不明這一因素，" 煉獄 " 級别的臨床難度，也是阻礙新療法面世的因素之一。
因為疾病的特殊性，不同的人群、适應症以及藥物給藥劑量的設定，都會直接影響臨床的成敗。
由于紅斑狼瘡具有高度 " 變異性 "，不同的患者會有各自不同的症狀。在此前紅斑狼瘡新藥研發的過程中，臨床評價環節成了眾多候選藥物難以翻越的一座大山。
另外，因為紅斑狼瘡病情多不穩定、變化快，醫生在治療時尤為謹慎。出于安全性考慮，采用什麼劑量、多久給一次藥，都是有待解決的難題。
諸多因素導致，紅斑狼瘡堪稱創新藥研發黑洞。截至目前，上市的有效藥物寥寥無幾。
03 加速向前的攻堅戰
當然，我們對于紅斑狼瘡的攻堅戰，并非一無所獲。
即便對于最終驅動免疫系統過度激活的因素尚不得知，但基于對免疫系統細胞、介質和途徑對狼瘡發病機制的了解，具有靶向性的生物藥開始走向台前。
截至目前，全球有多款大分子藥物上市，包括葛蘭素史克的貝利尤單抗、榮昌生物的泰它西普、阿斯利康的阿伏利尤單抗等。
相比于傳統藥物，靶向性藥物由于能夠高特異性結合靶點，減少全身性副作用發生，提
高治療視窗從而提升療效和安全性。因此，上市已久的貝利尤單抗早就邁入重磅炸彈行列，2021 年上市的伏利尤單抗也同樣快速放量，今年前三季度銷售額接近 2 億美金。
與此同時，包括 JAK 抑制劑、CD20 單抗等諸多創新療法，均已進入注冊臨床階段。不遠的将來，我們将會迎來更多紅斑狼瘡的新療法。
當然，這些藥物都還不是勝利的終點。
當前已經上市的靶向藥物，臨床定位主要是此前療法的補充，主要應用場景，是對難治性（經常規治療效果不佳）或復發性紅斑狼瘡患者在标準療法的基礎上起到改善作用。
從臨床設計來看也是如此。根據現有上市的大分子藥物，臨床主要納入的患者群體為中重度 SLE 患者，治療時需聯合标準療法。
并且，療效評估指标多為 SRI-4 或 BICLA，僅反映了用藥後相比基線患者疾病活動的改善，而未衡量 " 治愈或接近治愈 " 的指标，例如達到 DORIS（系統性紅斑狼瘡緩解定義工作組）緩解或 LLDAS（低疾病活動度）的患者比例。
這是因為，相比 DORIS 緩解或者 LLDAS，當前臨床設定的主要終點都更容易達到。以貝利尤單抗為例，回顧性分析結果顯示，BLISS-52 和 BLISS-76 兩項臨床中，DORIS 緩解的比例僅為 5-6%，LLDAS 達标率也僅為 12-15%。
實際上，上述提到的多款處于研發後期階段的生物制劑或靶向小分子藥物，定位也是緩解疾病活動，而并非 " 無藥物完全緩解 " 的狀态。
很顯然，這場攻堅戰能要繼續向前。
04 CAR-T 療法會是最終答案嗎
或許，CAR-T 療法能給我們帶來更大驚喜。
從機制來看，系統性紅斑狼瘡的發病和進展和 B 細胞密切相關，因此靶向 B 細胞的療法一直是研發的重要方向。
此前靶向 B 細胞的療法，由于無法徹底清除 B 細胞或無法完全抑制 B 細胞活性等因素導致，難以達到治愈的結果，而 CAR-T 療法則具有這一可能。
CAR-T 療法能夠通過表達 CD19 CAR 特異性殺傷 B 細胞，或通過表達 BCMA CAR 特異性殺傷 B 細胞分化而來的漿細胞，從而有望達到深度清除紅斑狼瘡致病性 B 細胞的效果，觸發免疫 " 重置（reset）"，完全緩解紅斑狼瘡疾病。
随着美國田納西州大學健康科學中心的科學家，于 2019 年在小鼠模型中驗證了這一可能之後，CAR-T 療法應用于紅斑狼瘡治療的研究邁入快車道。
ASH 2023 年會上，Georg Schett 團隊更新的研究數據顯示出良好的效果。8 例紅斑狼瘡患者在接受治療 3 個月後達到完全緩解，此後 SLEDAI 維持 0 分。5 例随訪 14-24 個月的紅斑狼瘡患者 B 細胞已經重建，病情仍維持緩解。
不僅是海外研究，中山市人民醫院研究團隊也展開了類似的研究，得出的結論也是一致：CAR-T 療法治療紅斑狼瘡有望安全高效達到一次性治愈。
這無疑是紅斑狼瘡患者新的希望。當然，結論是否正确還有待藥企們繼續攻堅。截至目前，包括諾華等全球多家企業均入局了 CAR-T 療法在紅斑狼瘡領網域的探索。
其中，國内藥企為中堅力量。如上圖所示，包括馴鹿生物、百暨基因、藥明巨諾、合源生物等均有所布局，不管是布局數量還是進度層面，國内藥企都處于領先身位。
那麼，國内藥企會率先脫穎而出嗎？讓我們拭目以待。
