今天小編分享的科技經驗：抗癌“神藥”，一腳踢開千億市場大門，歡迎閱讀。
出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 王一鵬
頭圖 | 視覺中國
細胞療法終于踢開了實體瘤治療的大門，又一次衝破谷底實現了絕地反殺。
中國的春節剛過，美國生物技術公司 Iovance Biotherapeutics 就宣布，FDA 已經批準該公司的 Amtagvi（lifileucel）用于晚期黑色素瘤治療，成為全球首個用于實體瘤的細胞療法。這一消息也一舉将人們對此類療法及相關研發企業的信心重新推向了巅峰。
事實上，因為癌症越來越高發的趨勢，龍年春節還沒過完，關于腫瘤治療的新消息就開始蠢蠢欲動了，腫瘤疫苗、ADC 等都是頗受關注的領網域。只是，沒想到是細胞療法意外出線了——就在此前，這種療法還因為出現不良反應而備受打擊。
某種程度上，細胞療法是可以 " 治愈 " 癌症的。在已獲批或仍在研的產品應用、試驗中，不乏腫瘤徹底消失、病程已到晚期卻又重獲新生的個案。在這些案例加持下，價格高達 40 多萬美元（折合人民币 300 萬元左右）的藥品，也能在全球範圍内賣出數十億美元的總營收。
然而，這類藥在 2023 年底受到了重挫。FDA 終于公布了對細胞療法不良反應問題的調查報告，證實其在 " 治癌 " 的同時也可能 " 致癌 "。
調查發現，有多名患者用藥後患上了新的血液腫瘤，盡管用藥和患癌之間的相關性還在研究中，監管部門還是給所有 6 款已在美國上市的產品集體加上了 " 黑框 " 警告。
美國本來就是細胞療法最大的市場，作為最高級别的警告，" 黑框 " 警告不僅令相關產品商業化前景增加了不确定性，也給整個賽道發展都蒙上陰影。一時間，上市公司股價大跌、沒上市企業 IPO 受阻。這個熱熱鬧鬧的新藥研發賽道一夜入冬。有行業人士直言，這是細胞療法的至暗時刻。
從這個角度看，Amtagvi 的獲批對整個細胞療法都是一大利好。2 月 20 日以來，Iovance 公司在美股的股價累計漲幅超過了 70%，相關企業的股價也在快速反彈。這是投資界對細胞療法信心重振的表現。
"Amtagvi 獲批對細胞療法是重要的裡程碑進展，至少證明了細胞療法對實體瘤有成藥性。" 一位長期從事腫瘤藥研發的醫藥行業資深人士向虎嗅表示。
在提振信心之外，更重要的是，這一療法也揭開了人類腫瘤治療的新可能。
晚期惡性腫瘤也可治愈
細胞療法終于在實體瘤這塊硬骨頭上狠狠啃下了一口。
評估 Amtagvi 的是一項安全性、有效性的全球多中心多隊列臨床試驗，根據 FDA 公布的信息，在符合條件的 73 例患者中有 31.5% 病情緩解，其中 3 例腫瘤消失，20 例腫瘤減小。對治療有反應的患者中，有 43.5% 的患者至少在 12 個月内保持住了治療的成果，腫瘤沒有進展，也沒有死亡。
僅從數字看，30% 多的有效率似乎并不高，但是在沒有太多好的治療方法的黑色素瘤領網域就不同了，在此之前，一線主流單藥治療的總體緩解率只有 20% 左右。
更何況，很多受試者是經過三線以上治療的晚期患者，腫瘤已多處轉移，根本沒有有效療法了，一般來說只剩下七八個月的生存期。這樣的治療效果，算得上是絕處逢生了。
lovance 去年公布的研究結果中，有患者的治療效果已經保持了 4 年多（59.9 個月）。業界認為，這說明 Amtagvi 的作用效果持續時間較長，也是該藥的優勢之一。
而這些結果也在指向一個事實，就是使用這類藥品有可能在實體瘤（目前是黑色素瘤）領網域續寫 " 艾米莉式 " 的奇迹。
艾米莉是在講到細胞療法時無法繞過的人物。2010 年 5 歲的艾米莉患白血病晚期，已經到了只能接受臨終關懷的階段，這個時候她接受 CAR-T 療法（嵌合抗原受體 T 細胞療法，細胞療法的 " 前鋒 "），新療法徹底殺光了腫瘤細胞，治愈了她，也成了激勵細胞療法研發的動力之一。
到 2023 年 5 月，艾米莉 18 歲，已經度過了無癌症的第 11 年。
來自：Emily whitehead foundation
這樣的成績令制藥界和醫學界都感到振奮。過去十幾年間，全球共有 12 款 CAR-T 產品獲批，僅在中國就有超過 500 人被治愈。2022 年獲批的藍鳥的 Carvykti（西達基奧侖賽）在針對復發或難治性多發性骨髓瘤的試驗中，已經使 78% 的患者腫瘤消失了。
不過，CAR-T 對于實體瘤還沒有實現突破。
這也壓抑了細胞療法的臨床使用空間和市場的擴張。可以看到，截至 2023 年在售的 10 款 CAR-T 療法，總銷售額不到 40 億美元。其中銷售額最高的吉利德 /Kite 的 Kymriah 上市 7 年，年銷售才達到 15 億美元。
這樣的成績遠不如近年來的熱門產品 " 免疫基石 "（PD-1/PD-L1）和減肥神藥（GLP-1）。前者上市中的佼佼者 "K 藥 " 獲批第五年已經年銷超百億美元；後者中的 " 前鋒 " 司美格魯肽更是短短幾年就年銷 200 億美元了。
造成細胞療法市場難以打開的原因，除了價格太高、產品產能供應不上（CAR-T 為私人訂制藥品，一人一藥，制備時間可達 34 天左右），患者人群較少也是重要原因。
從全球腫瘤發病情況看，血液瘤相對較少。發病率最高的十大實體瘤，就占到年新發癌症患者的 78%。從這個意義上講，細胞療法殺入實體瘤領網域，才意味着真正踢開了千億美元腫瘤治療的大門。
可以看到，Amtagvi 還在開拓更多适應症。非小細胞肺癌、卵巢癌、頭頸癌、宮頸癌等惡性實體瘤，都是與 Amtagvi 類似的細胞療法攻克的重點。未來，細胞療法消滅腫瘤的可能性會更高，其市場空間也會成倍放大。
更重要的是改變觀念
Amtagvi 對黑色素瘤的效果令人振奮，前景也很被看好，更重要的是為後來者鋪平了道路。
這一次，細胞療法挑戰實體瘤成功，不過，不是 CAR-T 挑戰實體瘤成功。lovance 研發的是另一種細胞療法——腫瘤浸潤淋巴細胞療法（簡稱：TIL 療法）。
" 細胞療法開發實體瘤适應症，最大的難點是缺乏有安全性、特異性的靶點，TIL 療法相當于繞過了這個問題，利用腫瘤戰場的 T 細胞，體外擴增腫瘤特異性 TIL，回輸體内對抗腫瘤。同類型產品有不少，以後肯定有其他產品獲批。" 前述醫藥行業資深人士告訴虎嗅。
從歷史上看，TIL 療法比 CAR-T 萌芽得更早。1988 年，美國免疫治療 " 之父 "、美國國家癌症研究所的史蒂文 · 羅森伯格（Steven Rosenberg）就與同事首次展示了這一療法對實體癌症的治療潛力。
但是直到多年後，才有羅森伯格的學生創辦了 Kite 公司開發 CAR-T，将細胞療法變成了商品，TIL 療法推進反而先發後致了。
在其背後，TIL 療法自身的復雜性，決定了其更難獲得現代藥品監管體系的認可。
免疫系統是人體健康的衛士，時刻會抵御病毒、細菌等外敵入侵，對體内的突變細胞，如腫瘤細胞也絕不手軟。在人患癌後，免疫系統也會監測到這些腫瘤細胞，并攻擊腫瘤。
在血液瘤中，血液中的 T 細胞是主力，CAR-T 療法就是從人體中取出 T 細胞，按上 " 定位彈頭 "（CAR），擴增後再回輸體内。這樣制成的 CAR-T 細胞具有靶向性，類似靶向藥。
相比血液瘤，實體瘤的情況太復雜了。不僅突變量大，還有缺少相應免疫蛋白、免疫細胞被 " 收買 " 無法發揮作用等問題。這些都導致 CAR-T、靶向藥等單靶點 " 導彈 " 難以發揮作用。
所幸，研究者發現，在面對實體瘤時，免疫系統會派出一種特殊的 T 細胞—— TIL 細胞去定位、攻擊和摧毀腫瘤。因為本來就是跟腫瘤細胞纏鬥在一起的 " 敢死隊 "，TIL 細胞不僅老馬識途可以找到腫瘤細胞，還可以針對多靶點起效，不容易被 " 收買 "。
Amtagvi 等 TIL 療法，就是要人為将這些 " 敢死隊 " 成員從腫瘤中分離出來，擴增、激活，形成數量龐大且更有實力的 "T 細胞 " 軍團（Amtagvi 包含的活細胞數可達 72 億個，CAR-T 細胞中位值是 1.5 億個，最低只是千萬級），來殺傷腫瘤的。
TIL 療法有很多優勢，但是，與 CAR-T 療法、靶向藥不同，TIL 細胞軍團并不是針對某個固定靶點進攻，它機理更加復雜，對監管體系是一個重大的挑戰。
正因為此，Amtagvi 的獲批也經歷了很多波折。從公開信息看，2016 年該產品的臨床試驗已經啟動，在 2018 年以後就陸續有研究數據公布了，在業内也引起了不小的轟動，但是到了審批環節，先是臨床試驗設計中企業與 FDA 難以達成一致，此後批準時間也是一再推遲。其間企業與 FDA 也是多輪拉鋸、溝通。這一度讓行業人士都捏了一把汗，擔心 TIL 療法批不了。
行業人士認為，Amtagvi 的獲批，更大的裡程碑意義還在于它打破了傳統的藥物研發強調靶點的思維模式。這也為所有後來的 TIL 療法及更多新療法蹚出了一條路。
TIL 細胞療法流程圖。
來自：lovance 公司官網
還只是開始
不過，對于 Amtagvi 來說，為實現商業化的成功，為推進細胞療法繼續前行，它需要踩的坑、需要趟的雷還有很多。
"TIL 療法是一種新療法、一種新希望，但是生產工藝復雜，價格太高了，可及性低。" 前述醫藥行業資深人士說。
類似 CAR-T 療法，TIL 細胞療法一樣面臨生產工藝復雜、昂貴、產能受限等問題。目前 Iovance 已經将 TIL 的生產時間縮短到 22 天，但是對于進入晚期的實體瘤患者仍然可能是生與死的距離。
從價格上看，Amtagvi 又創下了新高，其在美國的定價達到 51.5 萬美元一針，業界人士認為加上治療中必須用到的其他治療藥物和服務，實際總費用可能會達到 60 萬美元（折合人民币約 432 萬美元），是目前最貴的細胞療法。
TIL 還有一些獨特的問題。" 例如它只能适用于熱腫瘤，腫瘤内部必須有 T 細胞，還涉及臨床手術等問題。" 上述醫藥行業資深人士說。
所謂熱腫瘤就是免疫系統沒有受到抑制的腫瘤，這樣才能提取出 TIL 細胞，在此後的治療中也能更好發揮作用。因此，治療過程中需要使用超劑量的白介素 2（IL2）來促進 TIL 受體（可以理解為 TIL 細胞在腫瘤上的 " 内應 "）生長，而過量 IL2 又很可能帶來細胞毒性，影響治療。
在提取 TIL 細胞的問題上，黑色素瘤作為皮膚癌，也有其特殊性，取樣相對容易，但是大多數實體瘤發病在人體深處，復發時瘤體較小，位置更隐蔽，患者身體條件也更差了，很難經受得住手術帶來的傷害。" 有的晚期患者，手術傷口都很難愈合了。" 有臨床專家公開表示。
患者要接受細胞療法治療還需要接受清除淋巴細胞的治療，用大劑量化療藥（環磷酰胺 / 氟達拉濱）暫時抑制人體免疫系統。這樣做是為了避免回輸的 TIL 細胞直接被免疫系統殺死，但是過程中的痛苦，以及治療中可能出現的嚴重感染等風險，也是很難承受的。
這些也都讓 TIL 療法很難在短時間内惠及大多數患者。
來自：視覺中國
不過，此次 TIL 療法的成功又一次激起了投資界、產業界對這一領網域的信心，也有望更快解決上述問題。
從 CAR-T 在血液瘤領網域的表現看，從 2017 年首款產品獲批以來，療效有逐漸提高的趨勢。
在價格方面，盡管在美國上市藥品定價越來越高，在中國卻是一路走低的。
可以看到，第四款 CAR-T 的定價已經降到了百萬元以下，此前上市的藥品也在引入多種支付方式來減輕患者負擔——按照新的付費模式，患者使用復星凱特的 CAR-T 產品，如果 3 個月後評估未達标準，還可以獲得最高 60 萬元的退款。以其原價 120 元 / 針計算，相當于變相打了五折。
業内人士指出，細胞療法的定價中，生產成本只是一小部分，研發成本、臨床試驗成本，以及上市後的銷量等，都決定了這類產品的價格。随着技術越來越成熟，細胞療法的價格或許也會降到更親民的水平。
從研發的角度來說，仍然沒有解決的難點，也是開發新技術路線的機遇。
在中國，至少 14 家藥企在開發實體瘤的 TIL 療法，目前進度領先的砂礫生物已經進入了二期臨床，預計到 2025 年底可以申報上市。在全球範圍内推進較快的中國企業百吉生物，還在研發全球首創的肝癌 TIL 療法，且不必再使用高劑量的 IL-2；卡替生物無需手術、制備時間可以壓縮到 2 天的類 TIL 細胞療法也在推進中。
同時，至少 20 個 CAR-T 實體瘤管線也在推進中。業界認為，CAR-T 在實體瘤領網域也并非完全沒有希望，只是需要找到好的靶點，Claudin18.2 等都是被看好的靶點。"CAR-T 細胞療法在胃癌應該會有突破。" 醫藥行業資深人士表示。
此外，還有 TCR-T、CAR-NK 等療法也都不斷有新進展公布。
對于目前很多新型療法還只有晚期适應症的現狀，臨床專家也在考慮早做準備的可能性。有臨床專家建議在早期手術時就提取并保留 TIL 細胞，以備晚期使用。
南方科技大學細胞基因治療研究中心首席臨床醫學專家李定綱也認為，在腫瘤治療中應該做好多手準備。他指出，復雜化的、中晚期的疾病，尤其是癌症的診療中，第二診療意見更為關鍵，" 切不可在走投無路時再去四處尋找’救命稻草’！"
而相比治療更重要的是預防，" 防癌事半功倍，治癌事倍功半，乃至于事無補。" 李定綱說。
在不久的将來，全球年新發腫瘤患者總數将突破 3500 萬人，背後是沉重的社會經濟負擔。不得不面對的現實是，無論是細胞療法、ADC、基因療法還是腫瘤疫苗，雖然在不斷突破，也承載了人類戰勝腫瘤的希望，但是幸運兒仍然非常有限。
對于大眾來說，預防才是攻克癌症上策。與其寄希望于 " 神藥 "，不如關注健康，盡量控制好吸煙、喝酒、肥胖和空氣污染等致癌風險因素，做到早發現、早診斷、早治療。
參考文獻：1、《生命的守衛者：免疫、癌症與治愈之道》，清華大學出版社，徐龐連
2、FDA Approves First Cellular Therapy to Treat Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma，FDA 官網
3、TIL 療法賽道研究報告，倚鋒資本
