今天小編分享的财經經驗：mRNA巨頭敗走罕見病，中國創業者還跟嗎？，歡迎閱讀。
出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 陳伊凡
頭圖 | 視覺中國
mRNA 的下一站會是罕見病嗎？
就在 6 月 15 日，mRNA 巨頭莫德納（Moderna）首席執行官斯特凡内 · 班塞爾（St é phane Bancel）公開表示，莫德納要做一家罕見病公司。有心人也已經從該公司的公布的管線中看出了轉型的端倪。
這又給新冠疫情之後，mRNA 技術的命運走向增加了新的可能性，給緊緊跟随的後來者，增加了新的不确定性。
mRNA 疫苗的市場正在急劇萎縮。2021 年到 2022 年，mRNA 疫苗為輝瑞和莫德納分别大賺了 780 億美元和 360 億美元，短暫成就了新一代 " 藥王 "。2023 年第一季度形勢急轉直下，受新冠疫苗收入大幅下降影響，二者第一季度的營業收入分别同比下滑了 26% 和 70%。
盡管 FDA 的疫苗和相關生物制品咨詢委員會全票通過，認為 FDA 應該更新新冠疫苗，引入新的針對 Omicron 毒株的 XBB 亞型的新疫苗，但是，相關企業繼續靠新冠 mRNA 疫苗大賺特賺，也不太可能了。
mRNA 必須開辟一個新的市場。作為領頭羊，莫德納的已經連續将 mRNA 這把快刀刺入了好幾個重點領網域，腫瘤、猴痘、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感、罕見病都在其中，其中最高調的還要屬腫瘤疫苗。國内企業已經緊緊跟上，甚至有了成果。
正當全世界都以為，腫瘤疫苗是 mRNA 攻占的下一個城池之時，莫德納的重心忽然又一個急轉彎，這釋放了什麼信号？國内企業又該如何選擇？
mRNA 巨頭敗走罕見病
莫德納将主攻方向定為罕見病，是一項情理之中，意料之外的選擇。在其背後，在新冠疫情中立下大功的 mRNA 技術，急需一個新的商業上的成功來鞏固勝利、穩住投資人的信心。不過，目前看來，整個自證的過程似乎在節節敗退。
原本最為莫德納高調推崇的，還要屬個性化腫瘤疫苗，這也被行業人士認為是最優希望成為 mRNA 技術實現下一個產業突破的領網域。
按照 2021 年 Nature Review 刊發的一篇文章預測，到 2035 年 mRNA 個性腫瘤疫苗市場規模将達到 70 億美元到 100 億美元，風險調整後回報率可以達到 32%。拜恩泰科（BioNTech）、莫德納都表現得志在必得。
然而，結果似乎并不盡如人意。今年 4 月莫德納在一次醫學大會上直接抛出了癌症疫苗 mRNA-4157 ( V940 ) 聯合默沙東免疫療法 "K 藥 "（帕博利珠單抗）治療黑色素瘤的一項階段性臨床試驗結果——二者聯合用于輔助治療将患者復發或死亡風險降低 44%。
研究者認為這是該疫苗在二期試驗中的勝利，但是市場的反應卻超出預期：莫德納股價公布數據當天盤中就跌去了 8% 左右。這裡面既有預期透支帶來的影響，也因為這個數據确實不夠驚豔。
要知道就在幾年前，一款代号 GP2 的腫瘤疫苗公布的二期試驗結果中，所有接受該藥治療的 HER2 陽性乳腺癌患者，5 年随訪復發率為 0%！也就是所有的患者都沒有復發。
當然兩項試驗并不能直接拿來對照，但是二者給投資人的感官刺激顯然是有很大落差的。只能說，對于關注腫瘤疫苗的人們來說，無論 mRNA 疫苗有沒有希望成為主題曲，眼下也只是以往眾多期待與失望的輪回其中之一。
腫瘤是危害人類生命最嚴重的疾病之一。全球每年新發病例約 2000 萬例，其中中國就占到了 20% 以上。腫瘤的治療中每年僅藥物的花費就超過了 1500 億美元，攻克癌症幾乎是全人類共同的夢想。
自從科學家破解了 DNA 雙螺旋結構，後來又見識到人體免疫力的威力，緊接着于 1990 年代初發現了第一個黑色素瘤抗原後，就希望可以開發出一款疫苗可以治療腫瘤。如今這也成為了令科學界、制藥界非常上頭的項目之一。以 mRNA 技術為主導的生物科技公司（biotech），幾乎都有腫瘤疫苗管線。
但最終的勝利則需要更加艱苦的努力，包括：克服腫瘤的差異性、個人免疫水平的不同，以及有效抗原遞呈效率的不同，參與活化的細胞類型和活化部位不同等阻礙因素。
簡單來說，與化藥、抗體藥直接将 " 彈藥 " 送到人體内去對付腫瘤細胞不同，腫瘤疫苗的作用是通過激發人體免疫系統來發揮的，它的基礎是特定腫瘤對應着明确的抗原，疫苗可以激發人體產生特異性的蛋白或者激發 T 細胞免疫記憶，從而消滅腫瘤。
這個不過程不僅疫苗要有效，人體免疫系統也要有作用。然而實踐中，腫瘤藥物上市往往是從末線患者開始，這些患者的免疫系統已經一片狼藉，實際上能發揮的作用已經非常有限。
而且腫瘤疫苗相關的抗原，往往也不只是存在于腫瘤中，在人體其他組織中也會有，這讓針對腫瘤的細胞的定向打擊很難實施。
由此可見，mRNA 盡管在腫瘤疫苗開發領網域更具有潛力，但是能不能做成，什麼時候能做成，做成以後能發揮多大的作用，還都是未知數。
在另一個看似自然而然轉彎的賽道——流感疫苗開發領網域，今年 4 月份莫德納宣布其首個候選流感疫苗 mRNA-1010 三期臨床效果表現不佳。
此後，他們寄希望的 RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗，也被輝瑞和 GSK 兩個疫苗界老一代天王搶到了先機—— 5 月、6 月 GSK 和輝瑞針對 RSV 的重組蛋白先後獲 FDA 批準上市，莫德納的 mRNA 疫苗，本來是以 " 快 " 為最大優勢，現在卻落到了後面，要想扳回一城，就更不容易了。
接連的挫敗也讓莫德納宣布轉向罕見病，頗有一種一路潰敗、無奈之選的色彩。
莫德納的腫瘤疫苗（藍色）管線與罕見病用藥管線（黃色、粉色）及研發進展情況
來自：莫德納官網
罕見病賽道是下一個風口嗎？
過去一年，剛賺到 " 第一桶金 " 的莫德納，毫不猶豫地把這桶金砸進了更多 " 無底洞 "。2023 年莫德納一季度報顯示，2023 年第一季度，莫德納研發費用 11 億美元，這相當于該公司前十年投入研發總費用的 73%，相比去年同期也增長了 104%。
其在研的 47 條管線中，36 條進入了臨床階段。除了新冠疫苗，還有 RSV 疫苗、流感疫苗、針對新冠病毒和流感病毒起效的二價疫苗、帶狀疱疹疫苗、個性化腫瘤疫苗，還有治療罕見病丙酸血症（PA）的 mRNA 候選藥物 mRNA-3927，以及另一款治療罕見病囊性纖維化 ( CF ) 肺部疾病的 mRNA 吸入劑。
這些項目每一項研究都非常燒錢。按照莫德納在 2022 年财報中透露的計劃，今年他們用在研發上的投入将增加到 45 億美元。這相當于疫情前莫德納 10 年燒掉的資金總額的 3 倍。
重金投入之下，從近期研究進展來看，罕見病确實有可圈可點的成就。就在今年 5 月，在美國基因 + 細胞治療學會年會（ASGCT）上，莫德納首次公布了 mRNA-3927，也就是罕見病丙酸血症新療法的 I/II 期中期臨床試驗數據——接受治療後，患者整體代謝失調風險降低了 66%。
丙酸血症，又稱為丙酸尿症、" 檸檬寶寶 "，是一種罕見的遺傳代謝病，染色體異常導致丙酸輔酶缺乏，進而無法分解蛋白質等物質，造成代謝物積蓄，使患者 " 血裡有酸 "" 尿裡有酸 "，過多的酸可造成患者大腦、心髒等髒器的病變。
根據報告，該病在中國浙江和上海近年來發病率約為 0.32/10 萬和 0.5/10 萬，國外發病率最高可達 100/10 萬。治療主要是限制蛋白質、高熱量飲食，補充特殊配方奶粉，以減少毒性代謝物的產生，也可使用肝移植，尚無針對該病的藥物獲批。
除了對疾病的治療，mRNA-3927 用于丙酸血症的意義，還在于證明了 " 細胞内蛋白質替代療法 " 治療 " 與特定蛋白質功能喪失相關罕見病 " 的可行性。除了丙酸血症，與之類似的甲基丙二酸血症、糖原貯積病、鳥氨酸轉氨甲酰酶（OTC）缺乏症等，使用 mRNA 藥物治療，也都看到了初步效果。
如今莫德納布局的罕見病用藥管線中，很多還是幾乎空白，沒有其他玩家進入的領網域，相比一片 " 紅海 " 的腫瘤治療，早有巨頭把持的傳染病疫苗領網域，這一領網域發展前景無疑更具想象力。
罕見病用藥确實是非常有潛力的賽道。根據第三方研究機構智慧芽數據，全球已知的 7000 多種罕見病中，超過 90% 還沒有有效藥物，涉及超 3 億患者，其中絕大部分是兒童。此前，因為可開發的靶點還很多，藥企往往更傾向選更有市場潛力的方向，比如腫瘤藥等，罕見病受到了冷落。
受到各國政策鼓勵，少有的幾個針對罕見病的藥品，大多可以自主定價，在營收上都有很好的表現。EvaluatePharma 發布的報告顯示，2023 年到 2028 年，罕見病用藥銷售額增長将近 12%，其市場表現将優于除了罕見病用藥外創新藥整體表現（增幅約 7%）。
全球罕見病用藥（也稱 " 孤兒藥 "）銷售額及占整體處方藥市場的份額（2018-2028 年）
來自：EvaluatePharma
而且罕見病用藥也被稱為 " 重磅藥的搖籃 "。從藥品獲批上市的規則上說，那些無藥可用的領網域，藥品獲批也更容易，很多廣譜的藥品比如抗癌神藥 PD-1，就往往是從小适應症來切入的。
從這個角度看，莫德納轉向罕見病确實順應了新藥研發的潮流。這一次，中國企業還跟進嗎？
中國創業者何去何從？
過去兩年，受莫德納、輝瑞 / 拜恩泰科新冠疫苗的刺激，中國 mRNA 技術發展進入了快車道，創業企業也在短期内快速激增。然而，遺憾的是，他們都沒能趕上新冠疫苗臨床需求最大的時期，巨大的投入打了水漂。
在莫德納、拜恩泰科轉向個性化腫瘤疫苗研究時，中國創業者也在低調轉向這一領網域。就在前不久艾博生物、斯微生物、立康生命等，相繼爆出個性化腫瘤疫苗獲批進入臨床試驗等突破性消息。
盡管他們中的大多數還有較為充足的資金，但是，這些錢還是有限的，要渡過漫長的寒冬，把有限的資金押寶在哪個賽道，就非常關鍵了。
罕見病确實是順應新藥發展潮流的選擇。全球範圍看，以罕見病為主營市場的企業，如渤健，也是非常有市場潛力的玩家，市值和營業收入都是可觀的—— 2022 年渤健營收 101.73 億美元，淨利潤 29.62 億美元，同比增長超 71%，總市值已經達到 445 億美元。
相比傳統的藥物研發手段，mRNA 技術本來就以研發速度快、生產效率更高等優點著稱。在開發中可以直接針對患者缺少的酶 " 編程 "，遞送到細胞内起效，從理論上說，既可以更快研發出藥品，又可以進一步降低藥品價格，對患者來說，是非常好的消息。
對于產業界來說，mRNA 進軍罕見病領網域，既會帶來關注度、資金，加速這一領網域的發展，也将成為攪局者，有望讓罕見病用藥靠高定價來發展的營銷邏輯發生改變。
mRNA 進軍罕見病用藥，确實是值得期待的。但是對于具體企業來說，挑戰也是很大的。
從市場競争上說，近年來，新藥研發越來越難，大藥廠也在關注罕見病用藥。比如：2018 年日本制藥巨頭武田制藥就曾經花掉 650 億美元，相當于其上一财年收入近 4 倍，買下了罕見病巨頭夏爾，是當年最大的一筆并購。其他如賽諾菲、阿斯利康、羅氏等，也在花重金布局罕見病。
同時，與 mRNA 一衣帶水的基因療法也早就錨定了這個賽道。研究認為，80% 左右的罕見病與基因序列 " 出錯 " 有關。通過基因療法，以及基于基因修飾的細胞療法等，直接糾正這種錯誤，理論上有望治愈罕見病。從作用原理來說，這無疑更加直接，是 mRNA 技術有力的對手。
需要注意的是，mRNA 技術實際上并沒有想象中成熟，盡管新冠疫情加速了產業的發展，也在一定程度上驗證了其安全性，但是，這一技術仍然有許多待研究之處。近期莫德納、輝瑞、拜恩泰科也在面臨各種訴訟，包括專利上的，也包括接種者索賠等。
從這個角度看，mRNA 技術能否在短期内取得下一個產業上的突破，這個突破是不是在罕見病領網域，都還是充滿變數的。
而且新藥研發本身就是一場豪賭，從立項到三期試驗，每一步都充滿驚險。可以看到，莫德納 2014 年就曾與另一個罕見病巨頭亞力兄（Alexion）制藥合作開發罕見病用藥，但是這一合作并沒有後續結果。這一次莫德納能成功嗎？
過去兩年裡，快速湧入新冠疫苗開發的 mRNA 初創公司，已經陷入了困境，在莫德納腫瘤疫苗光環下，他們曾希望從中發現生機，而如今莫德納來了一個急轉彎，又把他們甩到了新的十字路口。
經過新冠疫情一戰，mRNA 技術的 " 狂熱信徒 "，也早已不只是生物科技公司，賽諾菲等傳統巨頭也都加大了投資力度。這些都在加劇 mRNA 賽道出線的難度。
在這個賽道上，任何人拿在手裡的果實、到嘴邊的鴨子，都可能功敗垂成或随時被對手截胡。對于手裡籌碼有限的中國初創公司來說，緊緊跟随已經不是最好的選擇了，或許只有選定賽道，背水一戰才有出路。
