今天小編分享的科技經驗：下一個PD-1藥物，為什麼不是CAR-T？，歡迎閱讀。
本文來自微信公眾号：醫曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：林藥師，原文标題：《為什麼是 ADC，而不是 CAR-T？》，題圖來自：視覺中國
盡管如今的 PD-1 藥物陷入極致内卷，但我們确實無法否認 PD-1 藥物的產業價值，我國第一次創新藥投資熱潮正源于此。
在去年發布的《中國創新藥投資地圖 2022：尋找下一個 PD-1》一文中，我們曾提出CAR-T 療法、抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性抗體是當下中國創新藥投資前景較為确定的三個方向，有機會接棒 PD-1 成為中國創新藥投資的新方向。
僅一年之後，ADC 就憑借 MNC 的頻繁引進，逐漸兌現了當初的預期。對比之下，曾被寄予厚望的 CAR-T 療法則依然在行業中不溫不火，這不禁讓人遺憾。
究竟是何原因造成 CAR-T 療法的沉淪？這一新型療法的未來又在哪裡呢？
一、明星效應
創新藥產業，需要明星效應。
新藥研發存在極強的不确定性，而資本又是逐利的，在沒有看到爆款藥物之前，不會輕易進行大手筆研發投入。當初之所以 PD-1 會成為產業熱點，其核心原因在于 O 藥與 K 藥的強勢崛起。
就 " 明星效應 " 而言，ADC 藥物幾乎可以完爆 CAR-T 療法。
" 大魔王 "DS-8201 是 ADC 藥物最耀眼的明星，僅今年前三季度，它的銷售額就達到 16.94 億美元，且同比增速高達 138%，超越羅氏 T-DM1（T 藥）幾乎板上釘釘。
從療效看，DS-8201 組患者無進展生存期為 25.1 個月，優于 T 藥組的 7.2 個月；DS-8201 組患者總生存率同樣以 94.1%，優于 T 藥組的 85.9%。DS-8201 的出現，不僅重塑了整個 HER-2 陽性乳腺癌的治療格局，而且也讓 ADC 成為現階段最火熱的平台技術。
圖：DS-8201 與 Yescarta 營收對比，來源：錦緞研究院
同樣作為一項平台技術，CAR-T 療法曾經的關注度是不輸 ADC 的，但拳頭產品近些年的表現卻不盡人意。
以營收數據考量，吉利德的 Yescarta 是銷售最好的 CAR-T 療法，但今年前三季度卻僅獲得 11.3 億美元營收，同比增速降至 37.3%，呈現出明顯的滞漲趨勢；如果聚焦潛力層面，傳奇生物的 Carvykti 療法潛力最大，可卻被 FDA 添加風險警告——在接受西達基奧侖賽治療後，有患者發生了繼發性血液系統惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合症和急性髓系白血病。
無論是 Yescarta 還是 Carvykti，都沒有展現出如 " 大魔王 "DS-8201 一樣的強勢競争力，這也一定程度上影響了資本對于明星療法 CAR-T 的投資熱情。
二、居高不下的成本
市場情緒因素之外，CAR-T 療法自身也存在硬傷，那就是高達百萬的售價。
截至目前，國内已經有四款 CAR-T 產品上市，分别是復星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液和合源生物的納基奧侖賽注射液，除馴鹿生物靶向 BCMA 外，其他三款產品均靶向 CD19。
短時間内市場中已經湧現出 4 款產品，按理說競争應該趨于白熱化，產品價格也會明顯下降。但可惜的是，國内的第四款 CAR-T 療法納基奧侖賽注射液的售價依然高達 99.9 萬元，僅比其他三款產品 120 萬元級别的價格略有降低。
CAR-T 療法售價居高不下的核心原因在于需要高度定制化。CAR-T 療法需要從患者外周血内提取 T 細胞，然後通過基因工程技術給 T 細胞安裝一個能夠追蹤癌細胞的導航（CAR），再通過體外培養的方式進行擴增。在得到足夠被 " 改裝 " 的 T 細胞後，醫生将這些 " 改裝 " 後的 T 細胞重新注射回病人體内以達到消滅癌細胞的目的。
圖：CAR-T 細胞療法生產過程，來源：國盛證券
由于需要從患者體内提取 T 細胞之後才能開始體外加工，因此 CAR-T 治療過程個體化、差異化特征顯著，整個治療周期約 1 個月左右。如此低的效率無疑增加了治療成本，使得 CAT-R 療法價格下降幅度有限。
在不久前的醫保談判中，復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液均進入了初審名單，但最終卻并未進入醫保目錄，高價格依然是阻礙 CAR-T 療法快速商業化的最大攔路虎。
CAR-T 療法想要取得更大的市場規模，得到更多投資者認可，第一個需要解決的問題就是降低成本。規模化生產固然可以小幅降低成本，但更關鍵的還是要研發 " 通用型 "CAR-T 新技術。
所謂 " 通用型 "CAR-T 是從健康志願者血液中提取 T 細胞進行改裝，并把主要增殖階段轉移到人體内。這樣做規避了從患者體内定向提取 T 細胞的步驟，如果技術成熟，有望将 CAR-T 細胞的制備周期降至 2 天左右。
理想很豐滿，現實很骨感。" 通用型 "CAR-T 會產生明顯的免疫排斥，各家公司都在竭力研發，但卻并未有顯著進展，短期内很難有產品獲批。
產業層面一片凄涼，資本整合全面開啟。12 月 26 日阿斯利康宣布計劃收購亘喜生物，而亘喜生物最吸睛的點正是雙靶點 CAR-T 療法和 " 通用型 "CAR-T 療法的臨床管線，這給 " 通用型 "CAR-T 研發前景注入了一道光。
百萬天價，嚴重影響了 CAR-T 療法的商業價值。從商業化角度考量，CAR-T 療法想要走進大眾視野，第一個需要解決的就是居高不下的成本問題。
二、适應症的廣泛性
當 CAR-T 療法還困于血液瘤時，ADC 藥物已經完成 " 實體瘤 + 血液瘤 " 的通關。
目前上市的 CAR-T 療法僅靶向 BCMA、CD19 兩個靶點，全部聚焦于血液瘤适應症。盡管各家公司也在嘗試将 CAR-T 療法應用于實體瘤，進度卻較為緩慢。
反觀 ADC 藥物，全球已經有 15 款產品上市，靶點涉及 HER2、CD30、Ncetin-4、Trop2、CD19、BCMA、CD22、TF、CD33、EGFR、FR α。這還僅是 ADC 藥物研發的冰山一角，大批新興潛力靶點，甚至雙靶點 ADC 藥物也開始進入臨床。
圖：全球上市 ADC 藥物一覽，來源：開源證券
血液瘤領網域競争激烈，單抗藥物、雙抗藥物、ADC 藥物、BTK 抑制劑、CAR-T 療法同場厮殺，而 CAR-T 療法還并不是一線療法，市場空間本就十分有限。
與之相比，ADC 藥物不僅能夠應用于血液瘤，而且在很多實體瘤領網域也有極強競争力。作為一項平台技術，廣泛性的适應症布局意味着更高的容錯率，創新藥企投資 ADC 的收益概率明顯比投資 CAR-T 療法更高。
伴随着國内 ADC 藥物的集中 license-out，ADC 接棒 PD-1 成為下一個核心平台技術已經幾成事實。針對曾被寄予厚望的 CAR-T 療法而言，高成本、窄适應症都是限制其商業化想象空間的巨大硬傷，再加上明星藥物被 FDA 添加風險警告，更是加劇了投資者的恐慌。
不過，阿斯利康對于國内 CAR-T 新貴亘喜生物的收購卻顯示出另一重深意。在 CAR-T 技術最黑暗的時候，阿斯利康僅用 10 億美元就拿下了亘喜生物，這幾乎僅相當于百利天恒 ADC 的首付款。
從這個角度分析，MNC 對于 CAR-T 技術還是心存執念，現階段的 CAR-T 療法顯然價值有限，但這卻并不影響它的潛力上限，如果 CAR-T 療法可以突破成本與适應症兩大屏障，那麼其依然是一項具備核心競争力的平台技術。
下一代 CAR-T 療法的赢家，或許就在于誰先攻破 " 通用型 "CAR-T 的技術難關。
本文來自微信公眾号：醫曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：林藥師
