今天小編分享的科技經驗：基因編輯療法：芝麻開門，歡迎閱讀。
（美編：肖利亞）
經濟觀察報 記者 張鈴 當地時間 12 月 8 日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布批準兩款 CRISPR/Cas9 基因編輯療法上市，它們分别是福泰制藥與 CRISPRTherapeu-tics 共同研發的基因編輯療法 Casgevy、藍鳥生物的基因編輯療法 Lyfgenia。
兩款產品均被批準用于治療 12 歲及以上伴有復發性血管閉塞危象的鐮狀細胞病患者。其中，Casgevy 是全球首款利用 CRISPR/Cas9 技術的基因編輯療法，在一個月前已被英國批準用于治療鐮狀細胞病和輸血依賴性 β 地中海貧血。
這一天被業内認為是基因編輯療法的歷史性時刻——基因編輯療法不再是科學概念，而是被監管認可的藥物，人類利用基因編輯治療疾病的時代開啟了。
" 基因編輯療法的獲批是克服 β 地中海貧血的裡程碑，也是藥物概念演變的裡程碑。" 中南大學湘雅醫院血液科副主任醫師付斌告訴經濟觀察報。
過去 100 年裡，藥物發展史上曾出現數款裡程碑式的藥物，比如世界上最早被發現的抗生素青黴素，挽救了數百萬人的生命；口服避孕藥的出現，讓女性擁有了計劃生育的權利；因電影《我不是藥神》而被大眾熟知的白血病藥物格列衛，是癌症精準治療的代表性藥物。現在，基因編輯療法的出現，則讓人類得以通過改變内源基因去治療特定疾病。
因為能精确地對生物體基因組特定目标基因進行修飾，" 剪去 " 某個令人承受病痛的 " 壞基因 "，達到 " 一次治療、終身治愈 " 的效果，基因編輯技術被稱為 " 上帝手術刀 "。
在制藥界，從一項研究技術的發現，到一個藥品的開發，往往需要幾十年時間，基因編輯療法正以更快的節奏向前。從 2012 年 CRISPR/Cas9 基因編輯技術誕生，到 2020 年基因編輯技術獲得諾貝爾獎，再到現在正式上市，整個過程只用了 11 年，這幾乎突破了原創基礎研究到臨床應用的時間界限。
" 世界上最嚴格的藥品監管機構認可了基因編輯療法，人類歷史上第一次從 DNA（脫氧核糖核酸）層面改變自己，這讓我既興奮又緊張。" 中國基因編輯技術公司銳正基因創始人王永忠感嘆。
在推進技術研究時，王永忠感到最大的困難來自于 " 認知 "，人們一方面擔心技術安全性，一方面會對這種極為創新的技術攻堅存在疑慮，" 國外還沒弄出來，我們怎麼會先弄出來？" 這些認知讓資本的投入變得謹慎。
不過，來自大洋彼岸的暖風吹向了中國基因編輯賽道。接受經濟觀察報采訪的前一天，王永忠見了兩拔投資人，聊到很晚才結束。" 這兩年是生物醫藥融資寒冬，投資人卻在寒冬中來見我們。" 王永忠說，基因編輯產品的獲批，以及國内企業積極數據的披露，讓投資人感覺興奮，認識到基因編輯是能扎扎實實落地的技術。
在中國，提起基因編輯四個字，人們很容易聯想到五年前的賀建奎事件，那是一場震驚中外的倫理醜聞，也是學界和業界至今引以為戒的案例—— 2018 年 11 月，賀建奎及其團隊通過 CRISPR/Cas9 基因編輯技術改造了一對雙胞胎嬰兒胚胎細胞基因，并讓這對嬰兒降生。
和突破倫理禁區對人類胚胎進行基因改造，并因此受到全人類廣泛指責的賀建奎不同，科學家們需要絕對避開生殖細胞，只針對成體細胞進行基因改造、藥物開發，希望挽救某些患有不治之症患者的生命。
在全球已進入臨床試驗階段的十餘款 CRISPR 基因編輯療法中，有數款產品由中國公司開發。
基因編輯療法以天價聞名，以 Casgevy 為例，每位患者的治療費用高達 220 萬美元。現在，國内外眾多臨床醫生和基因編輯公司正在倫理框架内小心向前，希望給多種難治性疾病帶去全新治療方案，同時摘掉天價的标籤，讓更多人能用得起。
FDA 的認可讓他們感到興奮，因為基因編輯走向了新的起點：走入臨床，實現商業化，數以萬計的患者将因此受益。
" 上帝手術刀 "
在技術上，已獲批的基因編輯療法屬于體外基因編輯，它由患者自身的造血幹細胞制成，經過基因改造後，以造血幹細胞移植方法，通過單次注射輸回到患者體内。" 對患者來說，這将是一種革命性的療法。" 蘇州大學附屬獨墅湖醫院神經内科副主任郝永崗解釋，許多疾病沒有特異性治療方案，醫生只能對症治療，病人可能慢慢就 " 不行了 "，基因編輯療法有望從根本上解決問題。
在鐮狀細胞病和 β 地中海貧血這兩種已獲批的适應症上，基因編輯療法的療效和安全性得到了大量人體臨床數據證明。
鐮狀細胞病是一種遺傳性血液疾病，基因突變導致原本負責往全身運送氧氣的紅細胞變成 " 鐮刀 " 狀，這種形狀的細胞會限制血液流動，并制約向身體輸送氧氣，導致患者出現嚴重疼痛或器官損傷。英國鐮狀細胞病患者的平均死亡年齡約為 40 歲。
在 Casgevy 針對鐮狀細胞病的試驗中，29 名有資格進行主要療效中期分析的受試者中有 28 人在治療後 12 個月内沒有出現嚴重疼痛。
輸血依賴性 β 地中海貧血最主要的表現是貧血，許多人必須定期輸血以保障機體需求，多數患者每隔幾周就需輸血。中國有約 30 萬此類患者，目前只有骨髓移植這一種根治性療法，只有不到 20% 的患者能匹配到供體。
在 Casgevy 針對輸血依賴性 β 地中海貧血的試驗中，42 名有資格進行主要療效中期分析的受試者中，有 39 人在治療後至少一年内不需要輸血，其餘 3 人的輸血需求減少了 70% 以上。
付斌是中國研究基因編輯療法的先行者之一，在他與中國基因編輯技術公司耀邦生物合作開展的一項 IIT（研究者發起的臨床研究）中，一例接受 CRISPR 基因編輯治療的 β 0/ β 0 型重度地中海貧血患兒已經脫離輸血依賴 3 年，這是 " 世界首例 " 報告的 CRISPR 基因編輯治療 β 0/ β 0 型重度地貧兒童患者的成功臨床結果。
付斌介紹，基因編輯療法由體外細胞編輯、自體造血幹細胞移植回輸兩部分組成，整個過程需要 7 周左右。
他以 β 地中海貧血為例說明：首先，醫生要找到能從基因編輯方法中得到最多獲益的病人，使用細胞動員劑把病人的造血幹細胞從體内分離出來，完成病人自體造血幹細胞的基因編輯。
其次，在确認細胞編輯效率和細胞質量後，啟動标準的自體造血幹細胞移植流程，這時需要将病人收治住院進行化療，把原來的造血幹細胞摧毀後，回輸經過修飾的幹細胞。
第三，病人在無菌倉内接受對症支持治療，預防感染、控制出血，如果細胞長起來，也沒有并發症，3 到 4 個星期後就可以出院了。
第四，出院後定期随訪，評估血常規，看是否已達到治療目标。
付斌解釋，基因編輯治療的原理如同一次 " 偷梁換柱 "，這種療法對自體造血幹細胞進行矯正，重新造血後，血型、免疫系統都沒有變，不會對病人造成太多傷害，這是最大的優點。
付斌同時提醒，基因編輯治療畢竟是一次治療、一次打擊，存在幾種不容忽視的風險和缺陷，以 β 地中海貧血為例：
第一，基因編輯過程畢竟對造血幹細胞基因層面會有改變，這種改變在多大程度上會造成安全性事件，需長時間觀察；
第二，這種治療要經歷自體造血幹細胞移植，移植所需的藥物會帶來不同程度的器官損傷和并發症，對部分病人還會有生育方面的影響；
第三，現有基因編輯療法對病人的身體條件有一定的要求，基礎狀态太差的病人可能沒有條件接受治療。
落後與追趕
在全球已進入臨床試驗階段的十餘款 CRISPR 基因編輯療法中，有數款產品由中國公司開發。目前，包括博雅輯因、邦耀生物、堯唐生物、銳正基因、本導基因、瑞風生物、中因科技在内的數十家國内初創公司正探索基因編輯療法。" 兩款療法進入商業化階段，國内外多款療法也都進入臨床試驗階段，這是制藥史上的一次革命。" 堯唐生物創始人吳宇軒告訴經濟觀察報。
吳宇軒的研究方向之一是通過 CRISPR 基因編輯治療以地中海貧血為主的血液疾病。在美國哈佛大學從事博士後研究期間，他完成了基于 CRISPR 且不依賴于病毒遞送的血紅蛋白基因治療方法的臨床前研究。
2018 年回國時，吳宇軒作為另一家生物醫藥公司耀邦生物的聯合創始人，有機會在中國做第一個 CRISPR/Cas9 治療輸血依賴型地貧的臨床試驗，而且時間節點比 Casgevy 的兩家研發企業更早。正在他和團隊争取臨床試驗批件的關鍵時刻，賀建奎事件發生了。
賀建奎事件讓中國基因編輯研究變得更為謹慎，眾多醫院基因編輯研究相關的評審流程慢了起來。吳宇軒尋找臨床試驗合作醫院時非常不順利，一年多時間裡至少有五六家醫院拒絕了合作，直到 2020 年 4 月才尋求到中南大學湘雅醫院付斌的參與，但這時已經比美國福泰制藥的臨床試驗晚了半年。" 我們就這樣失去了做成全球第一個基因編輯藥物的機遇。" 吳宇軒說。
王永忠介紹，中國與國際體外基因編輯研究的差距在 5 年以内，體内基因編輯的差距要再小些，為 3 到 5 年。
賀建奎事件給整個行業帶來了厚重的陰霾，尤其難以消除的是公眾心理層面上的誤解。此後，中國基因編輯監管走向了另一個極端，這一定程度上減慢了臨床藥物的上市進程。
中國企業并非全無趕超的機會。吳宇軒舉例說，大家可以開發更優的體内基因編輯遞送材料；不能做 First-in-class（同類首創），還可以做 Best-in-class（同類最優）；可以在全新的靶點上探索全新的适應症。
美國批準的兩款療法使用的都是體外基因編輯技術，吳宇軒提到，未來随着體内基因編輯技術的發展，可實現将藥物直接輸注到患者體内編輯致病基因，從而直接治療相應疾病，這樣既能擴展适應症，還能降低生產成本。
" 這就像科幻小說裡才有的概念，一個藥物進入人體，直接就能改變某些基因來治療甚至預防疾病。" 吳宇軒說。
吳宇軒對基因編輯療法将給患者帶去的颠覆性改變充滿期待，他以肝髒疾病舉例：過去，很多遺傳性危重肝髒疾病患者只能冒着生命危險做成功率低的肝移植，而在體内基因編輯技術成熟後，他們或許只需要接受靜脈給藥，就能直接幹預致病基因從而治愈，" 這兩種治療的體驗是天差地别的 "。
商業化前景
現在，中國臨床醫生已經在思考，新治療技術出現後，該如何使用和完善它，如何把這個工具和其他治療措施綜合應用，開展個體化的治療。
" 醫生的目的只有一個：為一些特殊人群提供可靠有效的治療方法。" 郝永崗介紹，疾病發病機理越明确，靶點越清楚，越适合基因編輯治療。
吳宇軒相信基因編輯療法賽道将誕生多款年銷售額超過 10 億美元的 " 重磅炸彈 " 藥物。
根據福泰制藥目前的藥物制備能力，大約 16000 名鐮狀細胞重症患者将有資格獲得該藥物。吳宇軒相信，只要產能足夠，Casgevy 的年銷售額會很輕松地達到數十億美元，因為它的兩種适應症此前一直沒有療效好的針對性藥物。不過，國内基因編輯企業走向商業化後能取得多大銷售額還是未知數，為了應對國内市場的不确定性，多家企業已在做出海規劃，" 這是必經之路 "。
天價背後是高企的生產成本。基因編輯療法的鏈條很長，選擇何種載體、何種片段的治療基因，基因治療過程中采用何種技術等都需要根據患者的情況設計，并且要有嚴格質檢以保證安全，很難量化生產。
多位受訪者認為，受支付能力限制，費用在百萬美元級别的體外基因編輯產品不太适用于中國，他們将中國企業的未來市場寄希望于體内基因編輯。
銳正基因創始人王永忠介紹，體外基因編輯需要把體内細胞提取出來，體外編輯後回輸病體，因此更多适用于血液病，體内基因編輯則可以有更多适應症，如肝髒代謝性疾病。體内基因編輯技術成熟後，或可将總治療價格控制在 20 萬元内，這幾乎只相當于普通小分子藥物一到兩年的費用。
" 相比體外，體内是更加未知和不可控的世界，所以體外基因編輯被優先開發，" 王永忠說，FDA 的批準只是基因編輯技術應用的開端，已獲批的兩種适應症只是技術潛在應用場景的千分之一。
郝永崗是一款基因編輯藥物的臨床研究領銜研究者，這款藥物是中國首個進入人體臨床試驗的基于非病毒載體的體内基因編輯藥物。相關研究發起後，很多病人找他咨詢，希望能參與試驗。現在，國内許多神經系統遺傳疾病沒有特異性治療方案，他期待基因編輯療法能帶來新的治療方案。
" 我們開展地中海貧血基因編輯臨床研究後，有非常多的病人、家屬、醫療同行來詢問，因為大家有剛需。" 付斌說。
付斌回憶，三年前耀邦生物找到他時，醫院經過反復論證科研倫理、醫療倫理後，認為可以開展基因編輯療法研究，這既是基于中國南方地區作為地中海貧血高發地的醫療需求，也有賴于湖南省衛健委和湘雅醫院對醫療新技術較開放的态度。
付斌透露，目前參與臨床研究的幾例病人都達到了治療預期，安全性、有效性都得到了驗證。結合國内其他基因編輯公司的臨床研究情況，他認為這項技術在中國應該不會有太多波折和意外，" 在非常穩健地開展 "。
